レッシュ・ナイハン症候群

レッシュ・ナイハン症候群
その他の名前	若年性痛風、[1]原発性高尿酸血症症候群、舞踏病性自傷行為症候群、X連鎖性原発性高尿酸血症、HGPRT欠損症
腕を拘束するレッシュ・ナイハン症候群の少年
専門	内分泌学
症状	自傷行為、ジストニア、舞踏病、痙縮、知的障害、高尿酸血症、
合併症	腎不全、巨赤芽球性貧血
鑑別診断	脳性麻痺、ジストニア、家族性自律神経失調症
頻度	380,000人に1人[2]

レッシュ・ナイハン症候群（LNS）は、ヒポキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）酵素の欠損によって引き起こされるまれな遺伝性疾患です。この欠損は、 X染色体にあるHPRT1遺伝子の変異により発生します。LNSは、生児38万人に1人の割合で発症します。^{[3]この疾患は、}ジョンズホプキンス大学のアメリカ人医学生マイケル・レッシュと彼の指導者である小児科医ウィリアム・ナイハンによって初めて認識され、臨床的に特徴付けられました。^[4]

HGPRT 欠乏症は、すべての体液に尿酸が蓄積する原因となる。プリンの合成増加と利用減少の組み合わせにより、高レベルの尿酸産生につながる。その結果、血液と尿の両方で高レベルの尿酸が起こり、重度の痛風と腎臓の問題につながる。神経学的徴候には、筋肉の制御不良と中程度の知的障害がある。これらの合併症は通常、生後 1 年目に現れる。生後 2 年目から、LNS の特に顕著な特徴は、唇と指を噛むことを特徴とする自傷行為である。神経学的症状には、顔をしかめる、不随意に身もだえる、ハンチントン病で見られるものに似た腕と脚の反復運動などがある。神経学的異常の原因は不明である。HGPRT の欠乏により、体がビタミン B _{12 を}うまく利用できなくなるため、一部の男性は巨赤芽球性貧血を発症することがある。^[5]

LNS はX 連鎖劣性遺伝で、遺伝子変異は通常母親が持ち、息子に受け継がれますが、症例の 3 分の 1 は新規変異から発生し、家族歴はありません。LNS は男児の出生時に存在します。この欠損症を持つほとんどの人 (全員ではない) は、生涯にわたって深刻な精神的および身体的問題を抱えます。女性の症例は非常にまれです。^[6]

尿酸の蓄積によって起こる症状（痛風や腎臓の症状）は、血中の尿酸値を下げるアロプリノールなどの薬剤による治療によく反応します。精神障害や自傷行為は治療にあまり反応しません。治療法はありませんが、罹患した人の多くは成人まで生きます。いくつかの新しい実験的治療法により症状が緩和される可能性があります。

LNS は、神経機能障害、自傷行為を含む認知および行動 障害、および尿酸過剰産生 (高尿酸血症)という 3 つの主な特徴を特徴としています。基底核が損傷すると、病変の性質上、罹患した個人は特徴的なフェンシング姿勢をとります。また、DNA 合成の障害により大球性貧血^[7]を呈する人もいます。これはおそらくプリン合成の欠陥が原因で、細胞量の増加に対して細胞分裂が遅れるためと考えられます。^{[8] [9]}患者はほぼ全員男性です。男性は成長と思春期が遅れ、ほとんどが睾丸の萎縮または睾丸萎縮を発症します。女性保因者は痛風性関節炎のリスクが高くなりますが、通常はその他の症状は影響を受けません。^[2]

この病気の初期症状の 1 つは、罹患した乳児のおむつに砂のような尿酸の結晶が存在することです。尿酸の過剰産生により、腎臓、尿管、または膀胱に尿酸結晶または結石が形成されることがあります。このような結晶が病気の後期に関節に沈着すると、腫れや圧痛を伴う痛風のような関節炎を引き起こすことがあります。尿酸の過剰産生は出生時に存在しますが、通常の臨床検査方法では認識されない場合があります。過剰なプリンはすぐに尿中に排出されるため、血清尿酸濃度は正常であることがよくあります。結晶は通常、オレンジ色の粒状の物質として現れますが、融合して複数の小さな結石または排泄が困難な明確な大きな結石を形成することもあります。結石、つまり結石は通常、血尿(尿に血が混じる) を引き起こし、尿路感染症のリスクを高めます。罹患した人の中には、このような腎結石のために腎障害を起こす人もいます。結石は病気の代表的な症状である可能性があるが、何ヶ月も、あるいは何年も発見されないこともある。^[10]

LNS患者の場合、出産前後の期間は概ね正常です。最も一般的な症状は、異常に低下した筋緊張（筋緊張低下）と発達遅延で、生後3～6か月までに明らかになります。罹患した人は座るのが遅く、這ったり歩いたりすることがほとんどありません。^[11]

易怒性は、神経系障害の最初の兆候とともに最も頻繁に認められる。生後数年以内に、錐体外路障害により、運動制御の喪失（ジストニア）、身もだえする動き（舞踏アテトーゼ）、脊椎の反り返り（後弓状筋緊張）などの異常な不随意筋収縮が引き起こされる。痙縮、過剰反射（反射亢進）、伸展性足底反射などの錐体外路障害の兆候も現れる。^{[12] LNSの神経学的側面には、アテトーゼ型}脳性麻痺との類似性が明らかである。その結果、ほとんどの人は最初に脳性麻痺と診断される。運動障害が非常に広範囲であるため、ほとんどの人は歩くことができず、生涯車椅子ユーザーとなる。^[13]

罹患した人は認知障害があり、2～3歳の間に行動障害が現れる。LNSに伴う制御不能な自傷行為も通常3歳で始まる。自傷行為は唇や舌を噛むことから始まり、病気が進行するにつれて、罹患した人は指を噛んだり頭をぶつけたりすることが頻繁に起こる。 ^[14]自傷行為はストレス時に増加することがある。自傷行為はこの病気の際立った特徴であり、罹患した男性の85%に見られる。^[15]

患者の大多数は認知障害を抱えており、この症候群に伴う行動障害や運動障害のため、他の症状との区別が難しい場合があります。多くの点で、この行動は自傷行為への強迫観念の心理的延長と見なすことができ、望んでいるおやつや旅行を拒否したり、親切に冷たさや怒りで応えたり、勉強して成功したいという願望があるにもかかわらずテストの質問に正しく答えられなかったり、愛情を求めているときに介護者の怒りを買ったりすることなどが含まれます。^[15]

強迫的な行動も見られ、攻撃性、嘔吐、唾吐き、汚言（無意識の悪態）などが含まれます。この種の行動の発達は、1年以内、または幼少期に見られる場合もありますが、後年まで現れない場合もあります。^[16]

保因者の女性は一般的に無症状の状態ですが、尿酸排泄量が増加し、高尿酸血症の症状を呈する人もおり、後年痛風を発症する人もいます。この状況での検査は臨床的な影響はありませんが、男児に形質が伝わる可能性を明らかにする可能性があります。男児がLNSを発症した場合も、女性に検査が必要になる場合があります。この場合、検査結果が陰性であれば、息子の病気は新しい突然変異の結果であり、兄弟のリスクは増加しないことを意味します。^[17]

欠陥遺伝子のコピーを 1 つ持つ女性は保因者であり、その病気を息子に伝える可能性は 50% です。女性が罹患するには、変異遺伝子のコピーを 2 つ持つ必要があり、そのうちの 1 つは父親から受け継いだものになります。LNS に罹患した男性は、病気の衰弱作用のため、通常は子供を産みません。女性が、HGPRT 遺伝子の新しい変異を持つ、罹患していない父親から X 染色体を受け継ぐことは可能です。このような状況では、女の子が LNS を持って生まれる可能性があり、このような事例の報告はいくつかありますが、非常にまれです。LNS 患者の圧倒的多数は男性です。^[要出典]

それほど重症ではない関連疾患である部分的HPRT欠損症は、ケリー・シーグミラー症候群として知られています（レッシュ・ナイハン症候群は完全HPRT欠損症を伴う）。症状は一般的に神経学的関与が少ないですが、それでもこの疾患は痛風や腎臓結石を引き起こします。^[18]

LNS はHPRT1遺伝子の変異が原因であり、^{[3] [19]この遺伝子は}ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPRT または HGPRT、EC 2.4.2.8)という酵素をコードすることからこの名が付けられました。この酵素は、 DNAとRNAの成分の 1 つであるプリンを生成するために体内で使用される生化学的経路に関与しています。この酵素の欠陥は尿酸の生成増加につながります。HPRT 遺伝子はX 染色体上にあるため、LNS はX 連鎖遺伝性疾患です。^[要出典]

罹患男性の父親は変異対立遺伝子の保因者ではないため、病気に罹ることはありません。絶対保因者とは、罹患した息子と母方の親戚にもう 1 人の罹患した人がいる女性です。^[要出典]

女性が家族内で初めて罹患した息子を持つ場合、ハルデンの法則によれば、彼女が保因者である確率は 2/3、息子が新たな生殖細胞系列変異を持つ確率は 1/3 と予測される。^[要出典]

罹患した人の兄弟へのリスクは、母親自身の保因者状態によって異なります。保因者である女性は、妊娠ごとに HPRT1 変異を遺伝させる可能性が 50% あります。変異を受け継いだ息子は罹患し、変異を受け継いだ娘は保因者です。したがって、妊娠ごとに、保因者である女性は、罹患した男性を出産する確率が 25%、保因者である女性を出産する確率が 25%、正常な男性または女性を出産する確率が 50% です。^{[引用が必要]}

LNS の男性は、病気の特性上、生殖できません。ただし、症状がそれほど重くない男性が生殖した場合、その娘は全員保因者となり、息子は誰も罹患しません。^[要出典]

他のX 連鎖疾患と同様に、男性は X 染色体の 1 つのコピーしか持っていないため、影響を受けます。レッシュ・ナイハン症候群では、欠陥のある遺伝子は、プリンヌクレオチドの「リサイクル」に関与するヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT) の遺伝子です。女性の保因者は 2 番目の X 染色体を持っており、これには「正常な」HPRT のコピーが含まれているため、病気の発症は防がれますが、高尿酸血症のリスクが増加する可能性があります。^{[引用が必要]}

HPRT には多数の変異が知られています。酵素の機能をわずかに低下させる変異は、通常、重篤な LNS を引き起こすことはありませんが、プリンの過剰産生と痛風および尿酸腎 結石症への感受性を伴う、より軽度の疾患を引き起こします。^{[引用が必要]}

DNA の形成 (細胞分裂中)には、DNA の構成要素である分子であるヌクレオチドが必要です。プリン塩基 (アデニンとグアニン) とピリミジン塩基 (チミンとシトシン) は、デオキシリボースとリン酸に結合し、必要に応じて組み込まれます。通常、ヌクレオチドはアミノ酸やその他の前駆体から新たに合成されます。ただし、一部は、壊れた細胞の分解 DNA から「リサイクル」されます。これは「サルベージ経路」と呼ばれます。^{[引用が必要]}

HGPRT はプリンの「救済酵素」です。ヒポキサンチンとグアニンをDNA 合成に戻します。この酵素が機能しなくなると、次の 2 つの結果が生じます。^{[引用が必要]}

• 細胞分解産物は再利用できないため、分解され、プリン分解産物である尿酸が増加します。
• de novo経路は、PRPP (5-ホスホ-D-リボシル-1-ピロリン酸、または単にホスホリボシルピロリン酸) の過剰により刺激されます。

これまで、LNS の神経学的異常が尿酸神経毒性によるものか、必須合成段階における「新しい」プリンヌクレオチドの相対的不足によるものかは不明でした。de novo合成経路の酵素に影響を及ぼす遺伝子変異が、この疾患に関与している可能性はありますが、これは稀で、また知られていません。尿酸は神経毒性の原因として示唆されていますが、これは証明されていません。^{[引用が必要]}

重要なのは、線条体 ドーパミン経路の1つ以上の病変が神経学的欠損、特に舞踏アテトーゼ性ジスキネジアと自傷行為の中心である可能性があることを示唆する証拠があることです。^{[20] [21] [22]げっ歯類における} 6-ヒドロキシドーパミン毒性は、この症候群の有用な動物モデルである可能性がありますが、これは証明されていません。^[23] しかし、ドーパミンとプリン合成の関係は、グアノシン三リン酸または「GTP」と呼ばれるヌクレオチドです。ドーパミン合成の最初のステップはGTPシクロヒドロラーゼであり、このステップの欠乏はLNSに類似した神経病理学を持つ症候群を引き起こします。したがって、HGPRTの欠如はヌクレオチド欠乏（具体的にはGTP欠乏）障害を引き起こし、ドーパミン欠乏につながる可能性があります。^[24]

LNSの別の動物モデルは、LNSに伴う高尿酸血症によって引き起こされる酸化損傷から生じると提案されています。これは、尿酸が強力な還元剤であり、血液中に高濃度で存在するとおそらく重要なヒトの抗酸化物質であるという理論に基づいています。したがって、フリーラジカル、酸化ストレス、および活性酸素種がLNSの神経病理に何らかの役割を果たしている可能性があることが示唆されています。^{[22] [25] [26] [非一次ソースが必要]}

しかし、レッシュ・ナイハン症候群の神経病理学において尿酸が役割を果たしていないことを示唆する証拠もいくつかあります。

• 典型的な原発性痛風に伴う高尿酸血症は、尿酸の過剰産生ではなく、尿酸腎クリアランスの低下によって引き起こされますが、神経病理とは関連がありません。
• 低尿酸血症は多くのプリン疾患、特にキサンチン尿症で発生します。血中尿酸が完全に欠乏しているにもかかわらず、キサンチン尿症患者は、尿酸の代わりに不溶性キサンチンが蓄積することで引き起こされる腎臓結石を除いて、神経病理学的所見やその他の病状を呈しません。^[27]

同様に、尿酸は血液脳関門をうまく通過しません。しかし、尿酸による酸化ストレスは、高尿酸値に関連するすべての症候群であるメタボリック症候群、アテローム性動脈硬化症、および脳卒中に関係していると考えられています。同様に、スーパーオキシドディスムターゼ(「SOD」) およびTEMPOLなどのSOD 模倣薬は、高尿酸血症の影響を軽減します。同様に、6-ヒドロキシドーパミン (レッシュ-ナイハン神経障害の推定動物モデル) は、活性酸素種を生成することにより神経毒として作用するようです。キサンチンなどの他のオキシプリンによって誘発される酸化ストレスが、この疾患の原因である可能性があります。^{[引用が必要]}

罹患した個人が、尿酸過剰産生、神経機能障害、認知および行動障害の3つの臨床要素を完全に発症している場合、LNSの診断は簡単に下されます。3つの特徴がまだ明らかでない初期段階では、診断はそれほど容易ではありません。自傷行為（SIB）の兆候、家系分析の結果、遺伝子検査を伴う新しい分子生物学（LNSの診断の3徴候と呼ばれる）により、診断が確定することがよくあります。^[28]個人の発達遅延が高尿酸血症と関連している場合に疑われることがよくあります。そうでない場合は、発達遅延が尿酸結石によって引き起こされる腎臓結石（腎結石症）または尿中の血液（血尿）と関連している場合に診断を主張する必要があります。ほとんどの場合、レッシュ・ナイハン症候群は、自傷行為が発症したときに初めて疑われます。しかし、自傷行為は、非特異的知的障害、自閉症、レット症候群、コルネリア・デ・ランゲ症候群、トゥレット症候群、家族性自律神経失調症、舞踏棘細胞症、遺伝性感覚神経障害1型を含む感覚神経障害、およびいくつかの精神疾患など、他の状態でも発生します。これらのうち、レッシュ・ナイハン症候群、デ・ランゲ症候群、および家族性自律神経失調症の患者のみが、結果として組織喪失を繰り返し示します。指や唇を噛むことは、レッシュ・ナイハン症候群の決定的な特徴です。自傷行為に関連する他の症候群では、行動は通常、頭を打ち付けたり、非特異的な自傷行為で構成されますが、頬、唇、および指を噛むことはありません。レッシュ・ナイハン症候群は、自傷行為が高尿酸血症および神経機能障害と関連して発生する場合にのみ明確に考慮すべきです。^[29]

尿中の尿酸対クレアチニン（筋肉中のクレアチンリン酸の分解産物）濃度比が上昇しています。これは、酸の過剰産生の良い指標です。LNS を患う 10 歳未満の小児では、尿酸対クレアチニン比が 2 を超えることが典型的です。24 時間尿酸排泄量が 20 mg/kg を超える場合も典型的ですが、診断にはなりません。高尿酸血症（血清尿酸濃度 > 8 mg/dL）はしばしば存在しますが、診断には十分信頼できません。あらゆる種類の組織（血液、培養線維芽細胞、リンパ芽球など）の細胞における HGPRT 酵素の活性が正常酵素活性の 1.5% 未満である場合、レッシュ・ナイハン症候群の診断が確定します。HPRT 遺伝子変異の分子遺伝学的研究により診断が確定される場合があり、特に女性側の近親者など、リスクのある女性に対するその後の「保因者検査」に役立ちます。^[要出典]

保因者検出のための生化学検査は技術的に難しく、あまり使用されていない。リスクのある女性の毛球に対して行われた生化学分析では、偽陽性と偽陰性の両方の結果が少数あった。変異検査に保因者と疑われる女性しか利用できない場合は、彼女のリンパ球を 6-チオグアニン（プリン類似体）で培養することが適切である可能性があり、これにより HGPRT 欠損細胞のみが生存できるようになる。保因者女性では変異頻度が 0.5～5.0 × 10 ⁻²であるのに対し、非保因者女性では 1～20 × 10 ⁻⁶である。この頻度は通常、それだけで診断に有用である。^[要出典]

HPRT1 は LNS に関連することが知られている唯一の遺伝子であるため、分子遺伝学的検査が最も効果的な検査方法です。完全なレッシュ・ナイハン表現型を示す人は全員、HPRT1 遺伝子に変異があります。mRNA の配列分析は臨床的に利用可能であり、レッシュ・ナイハン症候群の男性患者の HPRT1 変異を検出するために利用できます。遺伝性疾患の診断に使用される RT-PCR、マルチプレックス ゲノム PCR 、配列分析 (cDNA およびゲノム DNA)などの技術は、研究ベースで実行されます。RT-PCR 検査の結果、cDNA にエクソン全体が存在しないことが示された場合は、マルチプレックス ゲノム PCR 検査が実行されます。マルチプレックス ゲノム PCR 検査では、HPRT1 遺伝子の 9 つのエクソンが 8 つの PCR 産物として増幅されます。問題のエクソンが削除されている場合、対応するバンドはマルチプレックス PCR から欠落します。しかし、エクソンが存在する場合、エクソンの配列が決定され、変異が特定され、その結果、エクソンが cDNA から除外されます。RT-PCR によって cDNA が作成されない場合は、遺伝子のほとんどまたはすべてが消失しているという概念に基づいて、マルチプレックス PCR が実行されます。^{[引用が必要]}

LNSの治療は対症療法です。痛風はアロプリノールで治療し、過剰な尿酸値をコントロールすることができます。腎臓結石は、衝撃波やレーザー光線を使って腎臓結石を砕く砕石術で治療することができます。LNSの神経症状に対する標準的な治療法はありません。カルビドパ/レボドパ、ジアゼパム、フェノバルビタール、ハロペリドールなどの薬剤で症状が緩和される場合もあります。^[5]

腎症、腎結石症、痛風性関節炎のリスクを減らすには、尿酸の過剰産生を抑制することが不可欠です。アロプリノールという薬は、オキシプリンの尿酸への変換を阻止し、その後の関節痛結節（慢性痛風の後に生じる）、腎結石、腎症（その結果生じる腎臓疾患）の発症を防ぐために使用されます。アロプリノールは経口摂取され、通常、1日3～20 mg/kgの用量です。その後、用量を調整して尿酸値を正常範囲（<3 mg/dL）に下げます。罹患したほとんどの人は、生涯にわたってアロプリノールで治療できます。^[要出典]

この病気の錐体外路運動機能を抑制するのに有効な薬剤はない。しかし、バクロフェンやベンゾジアゼピンの投与により痙縮を軽減できる。^[要出典]

これまで、この疾患の神経行動学的側面に対する効果的な治療法は存在しなかった。出生時からアロプリノールで治療されている小児でさえ、血清尿酸値が高くなったことがないにもかかわらず、行動上および神経学的問題を発症する。自傷行為やその他の行動は、医学的、身体的、行動的介入を組み合わせることで最もうまく管理できる。自傷行為は拘束具を使用することで軽減されることが多い。患者の60%は自傷を避けるために歯を抜いており^{[要出典] 、家族はこれが効果的な管理法であると考えている。 [要出典]}ストレスは自傷行為を増加させるため、嫌悪法による行動管理 (通常は自傷行為を減らす) は、LNS 患者の自傷行為を実際には増加させる。ほぼすべての罹患者は自傷行為を防ぐために拘束具を必要とし、75%以上の時間を拘束されている。これは多くの場合、患者自身の要望によるもので、物理的に噛みつきを防げないため、効果がないと思われる拘束具が使用されることもあります。家族は、影響を受けた人は拘束されている方が安心すると報告しています。^[要出典]

マセニー医療教育センター（マセニー | ニュージャージー州ピーパックの特別なニーズを持つ人々のための非営利団体）には、^{[いつ? ]} 6 人のレッシュ・ナイハン症候群の患者がおり、LNS 症例が 1 か所に集中しているケースとしては最大であると考えられており、ケアの問題に関する主要な情報源として認識されています。

医療ディレクターのゲイリー・E・エディ医師（医学博士） ^[要説明]によると、LNS 患者の治療には、1) 保護具の適切な使用、2) 活動の方向転換を伴う「選択的無視」と呼ばれる行動技術の活用、3) 薬物の時折の使用が含まれる必要がある。^[要出典]

2007年8月13日号のニューヨーカー誌に掲載されたリチャード・プレストンの記事では、「脳深部刺激療法」が治療法として検討されている。この治療法は、東京の平隆臣医師とフランスのフィリップ・クーベス医師率いるグループによって、レッシュ・ナイハン症候群の患者数名に実施されている。患者の中には、痙攣性自傷行為の症状が軽減した人もいた。プレストンによると、この技術は20年以上前にパーキンソン病の患者を治療するために開発された。この治療法には、脳の特定の領域に連続電流を流すワイヤーを挿入する侵襲的手術が含まれる。^[30]

LNS の神経行動学的側面の治療における有望な進歩は、2006 年 10 月のJournal of Inherited Metabolic Disease号に、経口S-アデノシルメチオニン(SAMe)を投与する実験的治療法が掲載されたことです。^[31] この薬は、血液脳関門を通過して輸送されることが知られている、吸収されやすいプリンを提供するヌクレオチド 前駆体です。成人の LNS 患者に SAMe を投与すると、神経行動学的およびその他の神経学的特性が改善することが示されました。この薬は処方箋なしで入手でき、うつ病の治療に広く使用されていますが、副作用が知られているため、LNS の治療に使用する場合は、厳格な医師の監督下でのみ行う必要があります。^[要出典]

重度のLNS患者の予後は不良です。死亡は通常、腎不全または筋緊張低下による合併症により、10代または20代で起こります。軽度のLNS患者は予後が良好です。^[5]

マイケル・レッシュはジョンズ・ホプキンス大学の医学生で、小児科医で生化学遺伝学者のウィリアム・ナイハンは彼の指導者で、2人はLNSとそれに伴う高尿酸血症を4歳と8歳の兄弟に特定した。^[32]レッシュとナイハンは1964年に研究結果を発表した。 ^[33] 3年以内に、代謝性の原因がNIHのJ・エドウィン・シーグミラーと彼の同僚によって特定された。^[34]

• NIHの希少疾患オフィスにおけるレッシュ・ナイハン症候群
• レシュ・ナイハン症候群に関する GeneReview/NIH/UW エントリー
• 国立小児保健・人間発達研究所 (NICHD)