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スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）模倣薬は、天然のスーパーオキシドディスムターゼ 酵素を模倣した合成化合物である。[1] SOD模倣薬は、スーパーオキシドアニオン（O−
2）を過酸化水素に変換し、これがカタラーゼによってさらに水に変換されます。[2]活性酸素種は細胞呼吸の自然な副産物であり、酸化ストレスと細胞損傷を引き起こし、がん、神経変性、加齢に伴う健康の低下、炎症性疾患の原因とされています。[3] [4] SOD模倣物は、サイズが小さく、半減期が長く、機能が天然酵素に似ているため、酸化ストレスの治療において最も関心を集めています。[3] [5] [6]
SOD模倣体の化学構造は、一般的にマンガン、鉄、または銅（および亜鉛）の配位錯体で構成されています。[1] [3] [7]サレン-マンガン（III）錯体には、複合体全体の脂溶性と細胞透過性を高める芳香族環構造が含まれています。 [2]マンガン（II）および鉄（III）錯体は、その高い運動学的および熱力学的安定性により、模倣体の半減期が長くなるため、一般的に使用されています。[1]しかし、マンガンベースのSOD模倣体は、毒性が低く、触媒活性が高く、生体内での安定性が向上しているため、他の類似体よりも治療効果が高いことがわかっています。[1] [3] [7]
作用機序
天然酵素のメカニズムと同様に、[8]マンガン錯体は可逆的な酸化還元サイクルを経る。[2]前半の反応では、マンガンは内圏電子移動を介して酸素結合部位のスーパーオキシドアニオンに共有結合する。[2] (M n ) はスーパーオキシドによって還元され、分子状酸素と還元型マンガン (M n-1 ) を生成する。次に、 2番目のスーパーオキシド分子を過酸化水素に還元することで、金属 (M n-1 )は元の酸化状態 (M n ) に再生される。 [9]
- 1. Mn + O−
2→ M n-1 + O 2 - 2. M n-1 + O−
2+ 2H + → Mn + H 2 O 2 - ネット: M n + 2O−
2+ 2H + → Mn + O 2 + H 2 O 2
金属錯体は本質的に電子不足でなければならず、スーパーオキシドから電子を受け取ることができる。[10]これは、金属中心の周りに電子吸引性配位子を配位させることによって達成される。 [10] SOD模倣体のメカニズムには酸化還元サイクルが含まれるため、SOD模倣体の触媒活性は金属中心の還元電位に部分的に依存する。 [9] SOD模倣体の配位子は、錯体の化学的性質を微調整し[3]、天然酵素の300mVの還元電位と一致するように設計されている。[11]
マンガン系SOD
最も有名なSOD模倣物は、マンガンポルフィリン錯体、マンガン（II）ペンタアザマクロ環錯体、マンガン（III）サレン錯体である。[4]
マンガンポルフィリン
ポルフィリンSOD模倣体は、単一のポルフィリン環によって配位されたマンガン（III）中心からなる。[10]両方の錯体とも効果的なポルフィリンベースのスーパーオキシドディスムターゼであるが、MnTBAP [Mn（III）テトラキス（4-安息香酸）ポルフィリン]は、生体内でZnTBAP（（亜鉛（III）テトラキス（4-安息香酸）ポルフィリンクロリド））と比較して、酸化損傷から細胞をよりよく保護することが示された。[7]研究者らは、MnTBAPが肥満を逆転させ[12]、糖尿病マウスの創傷治癒を速めることを発見した。 [13] MnTBAPは、一酸化窒素と反応するスーパーオキシドの危険な副産物である細胞毒性 ペルオキシナイトライトの形成を防ぐ能力があり、[14]創傷治癒プロセスを誘導する。[13]別のポルフィリン分子であるMnTMPyP [マンガン(III)テトラキス(1-メチル-4-ピリジル)ポルフィリン]も、細胞内外の過酸化ナイトライトによって引き起こされる酸化ストレスを軽減するのに効果的であることがわかった。[15]マンガンポルフィリン錯体は、マウスに対する放射線治療の損傷効果を軽減した。[4]
マンガン（II）ペンタアザマクロサイクリック：M40401/3
M40403 と M40401 は、SOD 模倣特性を持つマンガン (II) ペンタアザマクロサイクリック錯体です。[16] Mn (II) 錯体は、生体内でより安定しており、スーパーオキシドアニオンに対する特異性が高く、生物学的に重要な分子との望ましくない相互作用を防ぎます。[1]これらは、特に酸性度の高い環境では、スーパーオキシドディスムターゼよりもサイズが小さく、安定性が高く、触媒効率が高いという特徴があります。[1] [16] M40403 は、全身照射によって引き起こされる酸化組織損傷を軽減するのに効果的であることがわかりました。[16] M40401 は、M40403 と構造が似ていますが、メチル基が 2 つ追加されており、虚血再灌流障害の治療において触媒活性が 100 倍増加します。[17] M40401 は、低酸素性虚血性脳損傷を防ぐこともわかりました。[6]
マンガン（III）サレン
Mn(III)サレン錯体は、スーパーオキシドディスムターゼの他の鉄またはマンガン模倣体よりも安定していることがわかっています。[2]特定の合成形態では、芳香族環がマンガン中心と配位し、複合体全体の脂溶性を高め、細胞膜を通過できるようになります。[2]
寿命の延長
線虫 Caenorhabditis elegansをスーパーオキシドディスムターゼ/カタラーゼ（SOD/カタラーゼ）模倣物で治療すると、寿命が延びることが報告されている。[18] [19] SOD2 が欠損したマウスは早期に死亡し、重度の代謝およびミトコンドリアの欠陥を示す。そのようなマウスをSOD/カタラーゼ模倣物で治療すると、寿命が3倍も延びた。[20] 野生型マウスをカルボキシフラーレンSOD模倣物で治療すると、加齢に伴う酸化ストレスとミトコンドリアラジカル産生が減少しただけでなく、寿命が大幅に延びた。[5] この治療は、加齢に伴う認知障害も回復させた。これらの知見は、酸化ストレスが寿命の重要な決定要因であることを示唆している。
参考文献
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