原発性アルドステロン症

原発性アルドステロン症
その他の名前	原発性アルドステロン症、コーン症候群
アルドステロン
専門	内分泌学
症状	高血圧、視力低下、頭痛、筋力低下、筋けいれん[1] [2]
合併症	脳卒中、心筋梗塞、腎不全、不整脈[3] [4]
通常の発症	30〜50歳[5]
原因	両副腎肥大、副腎腺腫、副腎癌、家族性高アルドステロン症[6] [1]
診断方法	アルドステロン・レニン比の血液検査[1]
処理	手術、スピロノラクトン、エプレレノン、減塩食[1]
頻度	高血圧患者の10％[1]

原発性アルドステロン症（PA）は、原発性高アルドステロン症とも呼ばれ、副腎からのアルドステロンというホルモンの過剰産生を指し、 レニン値の低下と高血圧を引き起こします。^{[1]この異常は、腫瘍}随伴症候群（過形成または腫瘍によって引き起こされる）です。症例の約35％は、コーン症候群として知られる単一のアルドステロン分泌腺腫によって引き起こされます。^{[7] [8]}

多くの患者は疲労、カリウム欠乏、高血圧を経験し、視力低下、混乱、頭痛を引き起こす可能性があります。^{[1] [2]}症状には、筋肉の痛みや筋力低下、筋肉のけいれん、腎臓による腰痛や脇腹の痛み、震え、チクチクする感覚、めまい、夜間頻尿、過度の排尿などがあります。^[1]合併症には、脳卒中、心筋梗塞、腎不全、不整脈などの心血管疾患があります。^{[3] [4]}

原発性アルドステロン症には多くの原因があります。症例の約 33% はアルドステロンを産生する副腎腺腫が原因であり、症例の 66% は両方の副腎の肥大が原因です。^[1]その他のまれな原因には、副腎がんや家族性アルドステロン症と呼ばれる遺伝性疾患があります。^[6] PA は診断が不十分です。内分泌学会は、リスクの高い高血圧の人のスクリーニングを推奨していますが、 ^[9]他の学会は高血圧の人全員をこの病気のスクリーニングに推奨しています。^[3]スクリーニングは通常、阻害薬を服用していない状態で血中のアルドステロン対レニン比(ARR) を測定し、血清カリウムが 4 を超えることで行われ、陽性結果を確認するためにさらに検査が行われます。 ^[1]低血中カリウムは、原発性アルドステロン症で典型的に説明されますが、これは約 4 分の 1 の人にしか見られません。^[1]根本的な原因を特定するために、医療画像検査が行われます。^[1]

副腎静脈サンプリング（AVS）による局在診断後に手術で腺腫を切除することで治癒する症例もある。^{[1] [10]}片方の副腎のみが腫大している場合は、片方の副腎を切除することもある。^[4]両方の副腎が腫大している場合は、通常、スピロノラクトンやエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬と呼ばれる薬剤で治療する。^[1]高血圧に対するその他の薬剤や減塩食（例：DASH食）も必要な場合がある。^{[1] [4]家族性アルドステロン症の一部の患者は、ステロイドの}デキサメタゾンで治療できる場合がある。^[1]

原発性アルドステロン症は高血圧患者の約10％にみられます。^[1]男性よりも女性に多く見られます。^[5]多くの場合、30歳から50歳の間に発症します。^[5]コーン症候群は、 1955年に初めて腺腫がこの疾患の原因であると説明したアメリカの内分泌学者ジェローム・W・コーン（1907年 - 1994年）にちなんで名付けられました。 ^{[11] [12]}

多くの場合、症状はほとんどないか全くありません。^[1]筋力低下、筋肉のけいれん、チクチクする感覚、または過度の排尿が時々起こることがあります。^[1]高血圧、筋肉のけいれんの兆候（低血中カルシウムに起因するニューロンの過剰興奮による）、筋力低下（低カリウム血症に起因する骨格筋の低興奮による）、および頭痛（低血中カリウムまたは高血圧による）が見られることがあります。^[要出典]

二次性アルドステロン症は心拍出量の減少と関連していることが多く、これはレニン値の上昇と関連している。^[13]

この症状の原因は以下の通りである: ^[14]

• 両側特発性（小結節性）副腎過形成：症例の66％^[1]
• 副腎腺腫（コーン病）：症例の33％^[1]
• 原発性（片側性）副腎過形成：症例の2％
• アルドステロン産生副腎皮質癌: 症例の 1% 未満
• 家族性アルドステロン症（FH）
  • グルココルチコイドで治療可能なアルドステロン症（FHタイプI）：症例の1％未満
  • FHタイプII（APAまたはIHA）: 症例の2%未満
• 異所性アルドステロン産生腺腫または癌: 症例の 0.1% 未満

副腎アルドステロン産生腺腫の患者の40％は、単一遺伝子（ KCNJ5）の体細胞機能獲得変異を持っています。 ^[15]この遺伝子は、頻度は低いものの、早期発症の原発性アルドステロン症や両側副腎過形成の遺伝性症例で変異しています。^{[16]これらの変異は、コルチゾール分泌}束状帯の腺腫を持つ若い女性に発生する傾向があります。この変異のない腺腫は、難治性高血圧の高齢男性に発生する傾向があります。^[要出典]

アルドステロン産生腺腫でよく変異する他の遺伝子はATP1A1 ^[17] [ ^18] ATP2B3、^[17] CACNA1D、^[18] CTNNB1である。^[19]

アルドステロンは体のほとんどまたはすべての細胞に影響を及ぼしますが、臨床的に最も重要な作用は腎臓、後期遠位尿細管および髄質集合管の細胞にあります。主要細胞では、アルドステロンは基底外側膜ナトリウム-カリウム ATPaseおよび頂端上皮ナトリウムチャネルENaC、ならびにカリウムチャネルROMKの活性を高めます。これらの作用により、ナトリウムの再吸収とカリウムの分泌が増加します。再吸収されるナトリウムは分泌されるカリウムよりも多いため、内腔の電気的に負になり、塩化物がナトリウムに追随します。その後、浸透圧によって水がナトリウムと塩化物に追随します。コーン症候群では、これらの作用により細胞外ナトリウムおよび体液量が増加し、細胞外カリウムが減少する。アルドステロンは介在細胞にも作用して頂端プロトン ATPase を刺激し、尿を酸性化し細胞外液をアルカリ化するプロトン分泌を引き起こします。^{[出典が必要]}

要約すると、高アルドステロン症は高ナトリウム血症、低カリウム血症、代謝性アルカローシスを引き起こす。^[13]

アルドステロンに関するより詳細な情報としては、筋肉細胞内のナトリウム-カリウムATPaseを刺激して細胞内カリウムを増加させ、また、おそらくナトリウム-カリウムATPaseの広範な刺激により、腸とネフロン全体でナトリウムの再吸収を増加させるという事実が含まれます。最後に、汗腺管と遠位結腸表面の上皮細胞は、ネフロンの主細胞とまったく同じように反応します。これらの反応は、気候適応において、およびアルドステロンの上昇による便秘の原因として重要です^[要出典]。

ナトリウム貯留は血漿量の増加と血圧の上昇につながる。血圧の上昇は糸球体濾過率の上昇につながり、腎臓の傍糸球体装置の顆粒細胞から放出されるレニンの減少を引き起こし、ナトリウムの再吸収を減少させて腎臓からのナトリウム排泄をほぼ正常レベルに戻すことで、ナトリウムがミネラルコルチコイドの影響から「逃れる」ことを可能にする（これは、ANPレベルの上昇も寄与する、原発性アルドステロン症におけるアルドステロン逃避機構としても知られている）。原発性アルドステロン症がある場合、レニンの減少（およびそれに続くアンジオテンシンIIの減少）はアルドステロン値の低下につながらない（原発性アルドステロン症の診断に非常に役立つ臨床ツール）。^[13]

低血中カリウム血症、治療困難な高血圧、家族に同じ症状のある人、副腎に腫瘤がある人など高血圧の人では、スクリーニングが考慮されることがあります。^[1]

アルドステロンのみを測定することは、原発性アルドステロン症の診断には不十分であると考えられています。むしろ、レニンとアルドステロンの両方を測定し、その結果得られるアルドステロン対レニン比（ARR）が症例検出に使用されます。^{[20] [21]}アルドステロン対レニン比が高いことは、原発性アルドステロン症の存在を示唆します。診断は、生理食塩水抑制試験、携帯型食塩水負荷試験、またはフルドロコルチゾン抑制試験を実施することによって行われます。^[22]

血清と尿検体中のナトリウムとカリウムの濃度を同時に測定することがスクリーニングの目的で提案されている。血清ナトリウム/尿中ナトリウム/血清カリウム/尿中カリウム（SUSPUP）比と（血清ナトリウム/尿中ナトリウム/（血清カリウム）^{2 （SUSPPUP）比を計算すると、} RAASの構造パラメータが計算され、静的機能検査として使用できる。^{[23] [24]}その結果はARRを計算することで確認する必要がある。^[要出典]

生化学的に原発性アルドステロン症が確認された場合、CTスキャンまたはその他の断層画像診断により副腎異常の存在を確認でき、副腎皮質腺腫（アルドステロン腫）、副腎癌、両側副腎過形成、またはその他のあまり一般的ではない変化の可能性があります。画像診断所見により、原因を明らかにするために副腎静脈サンプリングなどの他の必要な診断検査が最終的に必要になる場合があります。成人では、非機能性副腎皮質腺腫がある場合でもアルドステロン過剰分泌の両側源を持つことは珍しくなく、手術が考慮されている場合には副腎静脈サンプリング（AVS）が必須となります。^{[22] [10]} AVSでアルドステロン過剰分泌源の側方性を特定できない場合は、NP-59シンチグラフィー、^[25]などの放射性核種イメージングや¹¹ C-メトミデートを用いたPET/CTが選択肢となります。^11C-メトミデートはCYP11B1 / CYP11B2に対して非特異的であるため、患者はCYP11B1の発現をダウンレギュレーションするためにデキサメタゾンによる前治療を必要とする。 ^{[26] [27] [28]}

診断は適切な訓練を受けた専門医によって最もよく行われますが、一次医療提供者は原発性アルドステロン症の臨床的特徴を認識し、症例検出のための最初の血液検査を行う上で非常に重要です。^{[引用が必要]}

コーン症候群は、副腎腺腫（良性腫瘍の一種）が原因で起こる場合にのみ使われる人もいます。^[29]しかし、実際には、基礎にある生理学的特徴に関係なく、これらの用語は互換的に使用されることがよくあります。^[1]

治療抵抗性高血圧の他の原因としては、腎動脈狭窄、二次性アルドステロン症、褐色細胞腫、デオキシコルチコステロンまたはレニン分泌腫瘍、腎虚血などがある。甘草の過剰摂取は11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素を阻害し、PAと同様の症状を引き起こす可能性がある。クレチアン症候群、ギテルマン症候群、リドル症候群は二次性アルドステロン症または偽性アルドステロン症を引き起こす可能性がある。^[9]

高アルドステロン症の治療法は、根本的な原因によって異なります。良性腫瘍（腺腫）が1つの人では、外科的切除（副腎摘出術）で治癒する可能性があります。これは通常、いくつかの非常に小さな切開を通して腹腔鏡で行われます。両方の腺の過形成がある人の場合、アルドステロン受容体を阻害する薬であるスピロノラクトンまたはエプレレノンで治療が成功することがよくあります。スピロノラクトンの薬物療法は、抗アンドロゲン作用があるため、男性と女性の両方で、女性化乳房や月経不順など、さまざまな副作用を引き起こす可能性があります。これらの症状は、エプレレノンの薬物療法ではそれほど頻繁に発生しません。^[30]

治療を受けない場合、高アルドステロン症の患者は高血圧がうまくコントロールできないことが多く、脳卒中、心臓病、腎不全の発生率が上昇する可能性があります。適切な治療を行えば、予後は良好であると考えられています。^[31]

非ステロイド性ミネラルコルチコイド遮断薬として初めて承認されたエサキセレノンは、2019年に日本で本態性高血圧症の治療薬として承認されました。同じクラスの薬剤であるフィネレノンは、2020年に第3相臨床試験に到達しましたが、高血圧症にはまだ適用されていません。さらに重要なのは、次世代アルドステロン合成酵素阻害剤が研究パイプラインに入り、CIN-107は2021年現在第2相臨床試験中です^[32]。

過去には、原発性アルドステロン症の有病率は高血圧患者の1％未満と考えられていました。最近の研究では、原発性アルドステロン症の有病率ははるかに高く、プライマリケアでは最大12.7％、紹介センターでは29.8％に上ると報告されています。^[33]スクリーニングガイドラインの遵守率が非常に低いため、原発性アルドステロン症の診断が不十分になっています。^{[34] [35]}

原発性アルドステロン症財団^[36]は、患者主導の取り組みであり、世界中の患者と医療従事者への意識向上、研究の促進、サポートの提供を通じて、原発性アルドステロン症の最適な診断と治療につながるパラダイムシフトを生み出すことに取り組んでいます。^[要出典]

コーン症候群は、 1955年にミシガン大学でこの症状を初めて報告したアメリカの内分泌学者ジェローム・W・コーン（1907-1994）にちなんで名付けられました。^[11]

• Funder JW、Carey RM、Mantero F、Murad MH、Reincke M、Shibata H、他 (2016 年 5 月)。「原発性アルドステロン症の管理: 症例検出、診断、治療: 内分泌学会臨床実践ガイドライン」。臨床 内分泌・代謝学ジャーナル。101 (5): 1889–1916。doi : 10.1210/jc.2015-4061。PMID 26934393。