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鉄過剰症とは、体内の総鉄量が異常に増加し、臓器障害を引き起こす状態です。 [ 1 ]臓器障害の主なメカニズムは酸化ストレスであり、細胞内鉄濃度の上昇はフェントン反応を介してフリーラジカルの生成を増加させます。鉄過剰症は多くの場合、原発性（遺伝性ヘモクロマトーシス、アセルロプラスミン血症など）ですが、他の原因による二次性（輸血による鉄過剰症など）の場合もあります。[ 2 ]鉄沈着は、肝臓、膵臓、皮膚、心臓、関節に最も多く見られます。
鉄過剰症の患者は、典型的には肝硬変、二次性糖尿病、青銅色の皮膚という3つの症状を呈する。[ 3 ]しかし、今日では早期発見が可能になったため、症状は全身の慢性倦怠感、関節痛、肝腫大に限られることが多い。[ 3 ]
ヘモクロマトーシスによって最も一般的に影響を受ける臓器には、肝臓、心臓、内分泌腺などがあります。[ 4 ]
ヘモクロマトーシスは、以下のような臨床症状を呈することがあります。
ヘモクロマトーシスが二次性糖尿病（膵臓のインスリン分泌β細胞への鉄沈着による）を引き起こし、皮膚の褐色化または黒ずみを伴う場合、「ブロンズ糖尿病」と呼ばれることがある。[ 10 ]
ヘモクロマトーシスという用語は、当初は、現在ではより具体的にヘモクロマトーシス1型（HFE関連遺伝性ヘモクロマトーシスまたは古典的遺伝性ヘモクロマトーシス）と呼ばれるものを指すために使用されていました。現在、ヘモクロマトーシス（それ以上の特定なし）は、遺伝的または原発性の原因による鉄過剰症[ 11 ] [ 12 ] 、または代謝障害に起因するもの[ 13 ]として定義されることがほとんどです。
遺伝性ヘモクロマトーシス（HHまたはHHC）は遺伝性疾患です。遺伝性ヘモクロマトーシス1型（HH 1型）は、主にC282Y/C282Y変異などのHFE遺伝子の変異によって引き起こされます。この変異は、米国および北欧の白人集団の200～300人に1人の割合で存在し、他の民族グループでは発生率が低くなっていますが、そのうち鉄過剰症を発症するのは10～33%（臨床浸透率）のみです。[ 14 ]染色体6（鉄調節タンパク質ヘプシジンの調節に関与）に位置するHFE遺伝子（恒常性鉄調節因子）の変異が、遺伝性ヘモクロマトーシスのほとんどの症例の原因となっています。遺伝性ヘモクロマトーシスの症例の80～90%は、このHFE遺伝子の変異が関与しており、北欧では90～95%に上ります。[ 1 ] [ 7 ]非HFE遺伝性ヘモクロマトーシスは、鉄調節タンパク質であるヘモジュベリン、トランスフェリン受容体-2、フェロポーチン、およびHAMPをコードする遺伝子の変異を伴う。[ 7 ]
遺伝性ヘモクロマトーシスは、腸管鉄吸収速度の加速と様々な組織への鉄沈着の進行を特徴とする。これは通常、30代から50代にかけて発現し始めるが、小児期に発症することもある。肝硬変、性腺機能低下症、心筋症、糖尿病、関節炎、または色素沈着過剰の臨床症状は、現在の患者ではまれである。この疾患は治療せずに放置すると重篤な後遺症を引き起こすため、また治療が比較的容易であることから、症状や徴候が現れる前に早期診断することが重要である。[ 15 ] [ 16 ]
一般的に、ヘモジデローシスという用語は、特定の臓器における鉄の蓄積の病理学的影響を示すために使用され、これは主に鉄貯蔵複合体ヘモジデリンの形で発生します。[ 17 ] [ 18 ]時には、より単純な用語であるシデローシスが代わりに使用されます。
ヘモクロマトーシスまたはヘモジデローシスを区別するその他の定義として、時折用いられるものには以下のようなものがある。
ヘモクロマトーシスの原因は、一次症例（遺伝性または遺伝的に決定されたもの）と、頻度の低い二次症例（生後に獲得されたもの）の2つのサブカテゴリーに分類されます。[ 25 ]
ケルト系（アイルランド人、スコットランド人、ウェールズ人、コーンウォール人、ブルトン人など）、イングランド人、スカンジナビア人[ 26 ]を含む北欧系の人々は、ヘモクロマトーシス1型の発症率が特に高く、約8人に1人がHFE遺伝子のC282Y変異という主要な遺伝子変異の保因者であり、人口の0.5%がこの疾患を抱えている[ 27 ] 。
遺伝性ヘモクロマトーシスの圧倒的大多数は、1996年に発見されたHFE遺伝子の変異によって引き起こされますが、それ以降、他の変異も発見されており、それらは「非古典的遺伝性ヘモクロマトーシス」[ 28 ]、「非HFE関連遺伝性ヘモクロマトーシス」[ 29 ]、または「非HFEヘモクロマトーシス」[ 30 ]としてまとめられることがあります。これらは、ヘモクロマトーシス2型（2Aおよび2B）、3型、4型、5型[ 31 ] 、その他の関連遺伝子（ BMP6 [ 32 ]、SUGP2およびDENND3 [ 33 ] [ 34 ]など）、および二遺伝子性[ 35 ]です。
ほとんどの遺伝性ヘモクロマトーシスは常染色体劣性遺伝ですが、4型、5型、およびBMP6関連は常染色体優性遺伝です。[ 36 ]
これは、代謝障害、特に代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）およびメタボリックシンドロームに伴う、肝臓への軽度から中等度の鉄蓄積を特徴とする病態です。トランスフェリン飽和度は通常20～45%ですが、60%を超える場合はDIOSによる可能性は非常に低いと考えられます。これはヘモクロマトーシスではありません。
鉄代謝の欠陥、特に鉄調節タンパク質ヘプシジンの関与は、遺伝性ヘモクロマトーシスの病因において重要な役割を果たしていると考えられている。[ 7 ]
通常、ヘプシジンは腸管からの鉄吸収を阻害し、骨髄や肝臓の貯蔵庫からの鉄の動員を阻害することで、体内の鉄レベルを低下させる働きをする。[ 7 ]鉄は腸管（主に十二指腸）から吸収され、腸管上皮細胞を介して輸送されるか、肝細胞または骨髄のマクロファージの貯蔵庫から膜貫通型フェロポーチン輸送体によって動員される。[ 7 ]血漿鉄レベルの上昇に応答して、ヘプシジンはフェロポーチン輸送体を阻害し、貯蔵庫からの鉄の動員と腸管からの鉄吸収を減少させ、鉄の負の調節タンパク質として機能する。[ 7 ]
遺伝性ヘモクロマトーシスでは、HFE（恒常性鉄調節因子）、ヘモジュベリン、トランスフェリン受容体2などのヘプシジン産生に関わるタンパク質の変異により、ヘプシジン産生が消失または減少し、その結果、鉄の吸収と動員を調節する抑制シグナルが失われ、鉄過剰症を引き起こします。[ 7 ]ごくまれに、フェロポーチンの変異により、フェロポーチンがヘプシジンの負の調節効果に抵抗し、ヘプシジンからの抑制シグナルにもかかわらず腸管での鉄の吸収と動員が継続します。[ 7 ]
その結果生じる鉄過剰症は、体内のさまざまな部位、特に肝臓や関節に鉄が沈着し、酸化ストレスと相まって臓器や関節の損傷、そしてヘモクロマトーシスに見られる病理学的所見につながる。[ 7 ]
鉄過剰症の診断とモニタリングには、いくつかの方法があります。現在のガイドラインでは、診断アプローチとして定量的肝臓MRIとHFE遺伝子型検査の組み合わせを推奨しています。肝生検と肝鉄指数の算出は、診断が確定できない場合や肝線維化の病期分類のために行われます。
鉄過剰症が疑われる場合、通常は血液検査が最初の検査となります。血清フェリチン検査は、体内の鉄貯蔵量を評価するための低コストで容易に実施でき、侵襲性の低い方法です。ただし、フェリチン値は、肥満、感染症、炎症（急性期タンパク質として）、慢性的なアルコール摂取、肝疾患、腎疾患、癌など、他のさまざまな原因によって上昇する可能性があります。[ 7 ] [ 37 ] [ 38 ]男性および閉経後の女性では、血清フェリチンの正常範囲は12～300 ng/mL（670 pmol/L）です。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]閉経前の女性では、血清フェリチンの正常範囲は12～150 [ 39 ]または200 [ 40 ] ng/mL（330または440 pmol/L）です。[ 41 ]ヘモクロマトーシス患者では、血清フェリチン値は鉄過剰の程度と相関する。[ 7 ]ヘモクロマトーシス患者では、治療への反応を評価するために、通常、フェリチン値が連続的にモニタリングされる。[ 7 ]
ヘモクロマトーシスでは、通常、フェリチン値の上昇に先立って、鉄輸送タンパク質トランスフェリン飽和度の血清レベルの上昇、赤血球平均容積および平均赤血球ヘモグロビン濃度の増加がみられます。 [ 7 ] 45%を超えるトランスフェリン飽和度とフェリチン値の上昇の組み合わせは、HFEヘモクロマトーシスの診断において非常に感度が高いです。[ 7 ]ヘモクロマトーシスでは総鉄結合能が低い場合もありますが、正常な場合もあります。[ 42 ]トランスフェリン飽和度が正常な鉄過剰症の症例もあります。
ヘモクロマトーシスの一般的なスクリーニングは推奨されていませんが、罹患者の第一度近親者はスクリーニングを受けるべきです。 [ 7 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]
鉄過剰症が確定したら、鉄過剰症の遺伝的原因を調べるためにHFE遺伝子変異の遺伝子検査が推奨される。 [ 44 ] [ 15 ]鉄過剰症に加えてHFE遺伝子変異が存在すると、遺伝性ヘモクロマトーシス1型の臨床診断が確定する。 [ 44 ] HFE遺伝子解析で評価される対立遺伝子は、遺伝性ヘモクロマトーシス患者の80～90%で変異している（C282Y/C282Y、C282Y/H63D、C282Y/S65C、H63D/H63D）。これらのHFE遺伝子変異が陰性であっても、ヘモクロマトーシスを除外することはできない。
鉄過剰症の確定診断におけるゴールドスタンダードは肝生検です。肝生検とは、検査のために少量の組織サンプルを採取し、炎症や肝硬変の原因を特定する検査です。HFE遺伝子検査が陰性で、他に明らかな原因がなく鉄過剰状態が認められ、肝疾患の家族歴がある患者の場合、肝臓の鉄濃度をさらに評価する必要があります。この場合、ヘモクロマトーシスの診断は、肝生検の生化学的分析と組織学的検査に基づいて行われます。
磁気共鳴画像法（MRI）は、肝臓や心臓の鉄沈着レベルを推定する非侵襲的な方法として用いられ、治療への反応や予後を判断するのに役立つ可能性がある。[ 7 ] T2*強調グラジエントエコーMRIシーケンス（T2*緩和測定法と呼ばれることが多い）は肝臓の鉄の定量化に用いられるが、軽度の鉄過剰症の一部は検出されない。肝臓エラストグラフィーは、軽度の肝線維症の検出には限定的な有用性しかない。[ 7 ]
鉄過剰症の治療の主軸は瀉血、瀉血、または静脈切開であり、定期的に採血を行い、体から赤血球（および鉄）を除去します。[ 7 ]鉄過剰症の初期診断後、鉄レベルが正常化するまで、瀉血は週1回または週2回行われることがあります。血清フェリチンとトランスフェリン飽和度が正常範囲内になると、鉄の再吸収率に応じて、鉄貯蔵量を正常範囲内に維持するために、さまざまな頻度で維持瀉血が必要になる場合があります。[ 44 ]瀉血セッションでは、通常450～500mLの血液が採取されます。[ 47 ]定期的な瀉血は肝線維化を逆転させ、ヘモクロマトーシスの症状を緩和する可能性がありますが、慢性関節炎は通常治療に反応しません。[ 7 ]ヘモクロマトーシス患者の場合、瀉血中に採取された血液は献血しても安全である。[ 48 ] [ 44 ]
瀉血は、肝硬変や糖尿病の発症前に開始すれば生存率の向上につながる。[ 44 ]
人間の食事には、ヘム鉄と非ヘム鉄の2つの形態の鉄が含まれています。ヘム鉄は通常赤身肉に含まれ、非ヘム鉄は植物由来の食品に含まれています。ヘム鉄は最も吸収されやすい形態の鉄です。治療のために瀉血を受けているヘモクロマトーシス患者では、食事中の鉄の制限は必要ありません。[ 44 ] [ 45 ] [ 7 ]しかし、食事中の鉄を制限する患者は通常、瀉血の回数が少なくなります（年間約0.5～1.5リットルの血液が少なくなります）。[ 49 ]ビタミンCは鉄の腸管吸収と体内の鉄貯蔵の動員を促進するため、ビタミンCと鉄のサプリメントは避けるべきです。[ 44 ] [ 45 ]生の魚介類は、ビブリオ・ブルニフィカスなどの鉄を好む病原体（鉄親和性と呼ばれる）による感染のリスクが高まるため、避けるべきです。[ 7 ] [ 50 ]鉄過剰症による肝臓障害の悪化のリスクがあるため、アルコール摂取は避けるべきである。[ 7 ]
定期的な採血に耐えられない患者には、キレート剤が使用可能です。[ 51 ]デフェロキサミンは血流中の鉄と結合し、尿や糞便への排泄を促進します。慢性鉄過剰症の一般的な治療では、1日8～12時間かけて皮下注射する必要があります。サラセミアの治療のために定期的な輸血を受けている患者（その結果として鉄過剰症を発症する患者）に使用が認可されている新しい鉄キレート剤は、デフェラシロクスとデフェリプロンです。[ 52 ] [ 53 ]
遺伝性ヘモクロマトーシスの治療に対する低侵襲的なアプローチは、ポリマーキレート剤による維持療法である。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]これらのポリマーまたは粒子は、全身的な生物学的利用可能性が無視できるかゼロであり、消化管内でFe 2+および Fe 3+と安定な複合体を形成するように設計されているため、それらの取り込みと長期蓄積が制限される。この方法は、低分子キレート剤とは異なり、有効性が限られているが、亜慢性試験では副作用がほとんどない。[ 56 ]興味深いことに、Fe 2+と Fe 3+の同時キレート化により、治療効果が高まる。[ 56 ]
一般的に、肝臓の損傷がない限り、瀉血療法を適切に行えば、患者は正常な寿命を期待できる。 診断時に血清フェリチンが1,000 μg/Lを超えると、肝臓の損傷や肝硬変のリスクがあり、最終的には寿命が短くなる可能性がある。[ 57 ]肝硬変の存在は、肝細胞癌のリスクを高める。[ 58 ]ヘモクロマトーシスにおける肝臓損傷のその他の危険因子には、アルコール摂取、糖尿病、肝臓鉄濃度が2,000 μmol/グラムを超えること、アスパラギン酸トランスアミナーゼ値の上昇などがある。[ 7 ]
HFE型ヘモクロマトーシスの男性では死亡および肝線維症のリスクが上昇するが、女性では上昇しない。これは、女性に見られる月経および妊娠の保護効果、ならびに鉄吸収におけるホルモン関連の違いによるものと考えられている。[ 7 ]
HHタイプ1は、特定のヨーロッパ人集団（アイルランド人やスカンジナビア人など）で最も一般的であり、その集団の0.6%に発生します。[ 43 ]男性は女性に比べて鉄過剰症の発症率が24倍高くなっています。[ 43 ]
食事と環境は、鉄過剰症に関連する遺伝子の突然変異に大きな影響を与えたと考えられています。中石器時代から、人々は中東の比較的日当たりが良く、温暖で乾燥した気候の環境に住んでいました。当時のほとんどの人間は採集民であり、彼らの食事は主に野生の植物、魚、狩猟動物で構成されていました。歯垢を研究している考古学者は、塊茎、ナッツ、プランテン、草、鉄分を豊富に含むその他の食品の証拠を発見しています。何世代にもわたって、人間の体は食事中の高レベルの鉄分によく適応しました。[ 59 ]
新石器時代には、環境と食生活の両方で大きな変化が起こったと考えられています。一部の採集民のコミュニティは北へ移動し、生活様式と環境の変化をもたらしました。気温の低下と景観の変化により、採集民はそれに適応する必要がありました。人々が道具を開発・改良し始めると、食料生産の新しい方法を学び、農業も徐々に発展しました。これらの変化は、身体に深刻なストレスを与え、鉄分を多く含む食品の摂取量の減少につながったと考えられます。この変化は、特に食事からの鉄吸収を調節する遺伝子の突然変異の重要な要因です。体内の鉄の70%は赤血球に存在し、体内の効果的な体温調節に不可欠な微量栄養素です。 [ 60 ]鉄欠乏は体温の低下につながります。北ヨーロッパの寒冷で湿潤な環境では、体温を調節するために食物からの鉄の補給が必要でしたが、十分な鉄の摂取がなければ、人体は通常よりも高い割合で鉄を蓄積し始めたと考えられます。理論的には、北へ移動することによって生じる圧力は、鉄の吸収と貯蔵を促進する遺伝子変異を選択したはずである。 [ 61 ]
ヘモクロマトーシスの頻度を調べるために行われた研究や調査は、この変異が世界中にどのように広がったかを説明するのに役立ちます。理論的には、この病気は当初、北から移住してきた旅行者から発生したと考えられています。調査によると、西ヨーロッパの海岸線沿いに遺伝子変異の大きなクラスターと頻度がある特定の分布パターンが示されています。[ 62 ]これが「バイキング仮説」の発展につながりました。[ 63 ]この変異のクラスターの位置と地図上のパターンは、紀元700年頃から1100年頃にヨーロッパに設立されたバイキングの集落の位置と密接に相関しています。バイキングはもともとノルウェー、スウェーデン、デンマークから来ました。バイキング船は貿易、富、土地を求めてヨーロッパの海岸線沿いを航海しました。遺伝学的研究は、一部のヨーロッパ諸国における極めて高い頻度パターンは、バイキングと後のノルマン人の移住の結果であり、遺伝性ヘモクロマトーシスとバイキングの祖先との間に遺伝的なつながりがあることを示唆しています。[ 64 ]
1865年、アルマン・トゥルソー（フランスの内科医）は、肝硬変と皮膚の褐色化を伴う糖尿病患者の多くの症状を最初に記述した人物の一人であった。ヘモクロマトーシスという用語は、ドイツの病理学者フリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンが1889年に体組織への鉄の蓄積を記述した際に初めて使用された。[ 65 ]
20世紀の大半において、ヘモクロマトーシスの症例のほとんどが遺伝性であることは知られていたが、単一の遺伝子に依存すると誤って考えられていた。[ 66 ]
1935年、イギリスの医師JHシェルドンは、鉄代謝との関連性を初めて記述し、その遺伝的性質を実証した。[ 65 ]
1996年、フェルダーらはヘモクロマトーシス遺伝子であるHFE遺伝子を特定した。フェルダーは、HFE遺伝子には2つの主要な変異があり、アミノ酸置換C282YとH63Dを引き起こし、これが遺伝性ヘモクロマトーシスの主な原因であることを発見した。[ 65 ] [ 67 ]翌年、CDCと国立ヒトゲノム研究所はHFE遺伝子の発見を受けてヘモクロマトーシスの調査を後援し、これが今日でも使用されている集団スクリーニングと推定につながった。[ 68 ]