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| ヘキサフェール | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | HFE、HFE1、HH、HLA-H、MVCD7、TFQTL2、HFE遺伝子、ヘモクロマトーシス、恒常性鉄調節因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613609; MGI : 109191;ホモロジーン: 88330;ジーンカード：HFE; OMA :HFE - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒト恒常性鉄調節タンパク質は、HFEタンパク質（High FE 2+）としても知られ、ヒトではHFE遺伝子によってコードされる膜貫通 タンパク質です。HFE遺伝子は、 6番染色体の短腕の6p22.2に位置しています[5]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、MHCクラスI型タンパク質に類似した膜貫通タンパク質であり、 β2ミクログロブリン（β2M）と会合する。このタンパク質は、トランスフェリン受容体とトランスフェリンの相互作用を調節することにより、循環鉄の取り込みを調節する機能を持つと考えられている。[6]
HFE遺伝子には12kbにわたる7つのエクソンが含まれています。 [7]全長転写産物は6つのエクソンを表します。[8]
HFEタンパク質は343個のアミノ酸で構成されています。シグナルペプチド（タンパク質の最初の部分）、細胞外トランスフェリン受容体結合領域（α1とα2）、免疫グロブリン分子に似た部分（α3）、タンパク質を細胞膜に固定する膜貫通領域、および短い細胞質テールという複数の構成要素が順番に存在します。[7]
HFEの発現は選択的スプライシングを受ける。主なHFE全長転写産物は約4.2 kbである。[9] HFEの選択的スプライシング変異体は、特定の細胞や組織における鉄調節機構として機能する可能性がある。[9]
HFEは小腸吸収細胞[10] [11] 、胃上皮細胞、組織マクロファージ、血液単球および顆粒球[11] [12] 、および胎盤の鉄輸送組織である合胞体栄養芽細胞[13]に多く含まれています。
臨床的意義
鉄貯蔵障害である遺伝性ヘモクロマトーシス(HHC) は、通常この遺伝子の欠陥によって生じる常染色体劣性遺伝疾患です。
ヘモクロマトーシスに最もよく関連する疾患を引き起こす遺伝子変異はp.C282Yである。[14]北欧出身者の約1/200人がこの変異のコピーを2つ持っており、特に男性はヘモクロマトーシスを発症するリスクが高い。[15]この変異はウィルソン病の 表現型を変化させ、病気の症状が早期に現れる要因の1つである可能性もある。 [16]
民族的に多様な西ヨーロッパの白人集団におけるHFE C282Yのアレル頻度は5～14％ [17] [18]であり、北米の非ヒスパニック系白人では6～7％である。[19] C282Yは西ヨーロッパの白人集団とその派生集団にのみ多型として存在するが、ヨーロッパ以外の非白人集団ではC282Yが独立して発生した可能性がある。[20]
HFE H63Dは世界中でみられるが、ヨーロッパ系の人々に最も多く見られる。[21] [22]民族的に多様な西ヨーロッパの集団におけるH63Dの対立遺伝子頻度は10～29％である。[23]北米の非ヒスパニック系白人では14～15％である。[24]
HFEイントロンとエクソンに関連する少なくとも42の変異が発見されており、そのほとんどはヘモクロマトーシス患者またはその家族に見られる。[25]これらの変異のほとんどはまれである。変異の多くは、 HFE C282Yとの複合ヘテロ接合性で、ヘモクロマトーシス表現型を引き起こすか、おそらく引き起こす。他の変異は同義であるか、鉄表現型への影響は実証されていない。[25]
インタラクション
HFEタンパク質はトランスフェリン受容体TFRCと相互作用する。[26] [27] その主な作用機序は鉄貯蔵ホルモンヘプシジンの調節である。[28]
ヘフェノックアウトマウス
遺伝子とそのタンパク質の機能を調べる手段として、マウス（または他の実験動物）で目的の遺伝子の一部または全部を削除することが可能です。このようなマウスは、削除された遺伝子に関して「ノックアウト」と呼ばれます。 Hfeは、ヒトのヘモクロマトーシス遺伝子HFEのマウス版です。 HFEによってコードされるタンパク質はHfe です。 転写された 6 つのHfeエクソンすべてをノックアウトしたホモ接合性（異常な遺伝子コピーが 2 つ）のマウスは、 Hfe −/−と指定されます。[29] Hfe −/− マウスの鉄関連形質（鉄吸収の増加や肝臓の鉄負荷など）は、常染色体劣性パターンで受け継がれます。したがって、Hfe −/− マウスモデルは、 HFEヘモクロマトーシスの重要な遺伝的および生理学的異常をシミュレートします。[29]他のノックアウトマウスは、2 番目と 3 番目のHFEエクソン（Hfe の α1 ドメインと α2ドメインに対応）を削除するように作成されました。この欠失のホモ接合体マウスでは、十二指腸の鉄吸収の増加、血漿鉄とトランスフェリン飽和度の上昇、および主に肝細胞における鉄過剰も見られました。[30] Hfeのミスセンス変異（C282Y）のホモ接合体であるマウスも作成されています。これらのマウスは、 HFE C282Yのホモ接合体であるヘモクロマトーシスのヒトに相当します。これらのマウスは、 Hfe −/− マウスよりも鉄負荷が軽度になります。[31]
ヘキサフェール他の動物における突然変異と鉄過剰
クロサイ( Diceros bicornis )は鉄過剰症を発症することがある。鉄分の少ない食事からの鉄吸収を改善するための適応メカニズムとしてクロサイのHFE遺伝子が変異を起こしたかどうかを調べるために、Beutler らは4 種のサイ (草食動物 2 種と草食動物 2 種) のHFEコード領域全体の配列を決定した。HFEは種間でよく保存されていたが、サイとヒトまたはマウスの間には多数のヌクレオチドの違いが見つかり、その一部は推定アミノ酸を変化させた。クロサイの p.S88T という 1 つの対立遺伝子だけが、HFE 機能に悪影響を与える可能性がある候補であった。p.S88T は、HFE と TfR1 の相互作用に関与する高度に保存された領域に存在する。[32]
参照
注記
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HFE+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : Q30201 (遺伝性ヘモクロマトーシスタンパク質)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。