ヘモクロマトーシス3型

ヘモクロマトーシス3型は、トランスフェリン受容体2の欠損に関連する鉄過剰症の一種です。常染色体劣性遺伝パターンを示します。^{[2] [3] [4]}最初の確認された症例は、1865年にフランスの医師トルソーによって診断されました。その後、1889年にドイツの医師フォンレックリングハウゼンは、肝臓に鉄が含まれていることを示しました。出血が原因であると考えられていたため、彼はその色素を「ヘモクロマトーシス」と名付けました。^[5] 1935年、イギリスの医師シェルドンは、画期的な著書「ヘモクロマトーシス」で、 311人の患者の症例報告を検討し、ヘモクロマトーシスは先天性の代謝障害であるという考えを提示しました。^[5]遺伝性ヘモクロマトーシスは先天性疾患で、鉄代謝の調節に影響を及ぼし、腸管での鉄の吸収が増加し、肝臓やその他の内臓、関節包、皮膚に病的な鉄沈着が徐々に蓄積します。^[5]鉄過剰症は、40～50歳から深刻な病気を引き起こす可能性があります。病気の最終段階では、肝硬変、糖尿病、皮膚の青銅色化が主な症状です。遺伝性ヘモクロマトーシスには4つのタイプがあり、発症年齢や遺伝的原因、遺伝様式などの他の要因によって分類されます。^[6]

ヘモクロマトーシス3型の存在は、身体のあらゆる器官に現れる多くの兆候や症状を通して認識することができます。ヘモクロマトーシス3型の影響を受ける器官には、骨格系、内分泌系、心血管系、神経系、泌尿生殖器系、外皮系などがあります。^{[7] [8] [9] [10]}また、血液学、臨床検査結果、肝臓に関連する影響もあります。^[11]

ヘモクロマトーシス3型を遺伝する患者は、最大75％の症例で無症状である可能性があります。^[12]症状のある患者の最も一般的な症状は、重度の疲労（75％）、インポテンツ（45％）、関節痛（44％）、肝腫大（13％）、皮膚の色素沈着、関節炎などです。^[12]

ヘモクロマトーシス 3 型と相関関係を示す特定の疾患および症状は次のとおりです。

ヘモクロマトーシス3型は常染色体劣性遺伝性疾患である。この疾患の患者は、TFR2の両方のコピーに変異があるか、複合ヘテロ接合体（TFR2に1つ、HFEに1つ変異がある2つの変異）を示す。変異したTFR2のコピーが1つだけあり、HFEに変異がない人は保因者とみなされる。保因者は通常、この疾患の兆候や症状を示さない。この疾患は浸透率が低いことが示されている。そのため、TFR2遺伝子の病原性変異を持つ人の中には、この疾患に関連する症状をまったく示さない人もいる。^[13]

3 型ヘモクロマトーシスと診断された患者に関係する遺伝子は TFR2 (または HFE3) です。

HFE（HFE3とは異なります）は、遺伝性ヘモクロマトーシスの原因となることが最も多いです。^[14] HFE遺伝子は、主に肝臓と腸の細胞の表面にあるタンパク質を生成するための指示を提供します。HFEタンパク質は、一部の免疫系細胞にも見られます。HFEタンパク質は、細胞表面の他のタンパク質と相互作用して、体内の鉄の量を検出します。HFEタンパク質がトランスフェリン受容体1と呼ばれるタンパク質に結合すると、受容体はトランスフェリンと呼ばれるタンパク質に結合できません。トランスフェリン受容体1がトランスフェリンに結合すると、鉄が肝細胞に入ります。そのため、HFEタンパク質は、トランスフェリンがトランスフェリン受容体1に結合するのを防ぐことで、肝細胞内の鉄レベルを調節していると考えられます。HFEタンパク質は、ヘプシジンと呼ばれるタンパク質の生成を調節します。ヘプシジンは肝臓で生成され、食事から吸収され、体内の貯蔵部位から放出される鉄の量を決定します。 HFEタンパク質がトランスフェリン受容体1に結合していない場合、ヘプシジンを含む他のタンパク質群に結合します。このタンパク質複合体の形成はヘプシジンの生成を引き起こします。そのため、HFEタンパク質がトランスフェリン受容体1に結合するとヘプシジンの生成がオフになり、HFEタンパク質がトランスフェリン受容体1に結合していない場合はヘプシジンの生成がオンになります。^[15]

トランスフェリン受容体2（TFR2）遺伝子は、一回通過型II型膜タンパク質をコードする遺伝子です。このタンパク質はトランスフェリンに結合した鉄の細胞内取り込みを媒介し、鉄代謝、肝細胞機能、赤血球分化に関与している可能性があります。^[16]

ヘモクロマトーシスの症例の大部分は、HFE（恒常性鉄調節因子）遺伝子の変異によって引き起こされます。^[17] タイプ3 HHは、トランスフェリン受容体2（TFR2）とHFEの両方の複合ヘテロ接合性変異、つまり各遺伝子に1つの変異を特徴とします。HFEは染色体6にあり、TFR2は染色体7にあります。^{[18] [19]} TFR2には、早期終結変異、ミスセンス変異、ヌクレオチド変化変異など、HHタイプ3に関連する複数のタイプの変異が見つかっています。^[20]

トランスフェリン受容体2遺伝子（第7染色体のTFR2）のヘテロ接合性変異とヘモクロマトーシス3型遺伝子（第6染色体のHFE3）の変異がヘモクロマトーシス3型の原因である。^{[21] [22]}

この病気は症状を示さずに発症することもあります。しかし、これらの症状は時間の経過とともに現れ、病気が重症化することもあります。病気の初期に現れる症状は一般的にそれほど重症ではなく、疲労、衰弱、皮膚の変色、性欲減退、関節痛などの症状が含まれることがあります。病気が進行すると、時間の経過とともに過剰な鉄が蓄積されるため、肝臓病やその他の主要臓器の病気を発症することがあります。糖尿病、心臓病、腹痛を発症することもあります。^[要出典]

多くの遺伝性疾患や希少疾患と同様に、ヘモクロマトーシス3型の診断は困難です。診断を下すために、医療専門家は病歴、症状、身体検査、臨床検査結果を確認します。^[23]

遺伝子検査レジストリは、ヘモクロマトーシス 3 型の遺伝子検査に関する情報を提供します。2 つの生化学的遺伝子検査と 60 の分子遺伝学検査を含む 62 種類の臨床検査が利用可能です。また、1 つの研究検査も利用可能です。^{[引用が必要]}

• 臨床試験
  • 生化学的遺伝学的検査 (2)
    • 酵素アッセイ (2)
  • 分子遺伝学的検査 (60)
    • 欠失/重複解析（22）
    • 選択されたエクソンの配列解析（12）
    • 全コード領域の配列解析（52）
    • 標的変異解析（9）
• 研究テスト
  • TFR2関連遺伝性ヘモクロマトーシス（1）^[24]

ヘモクロマトーシス 3 型の治療法には、血液を除去して鉄分濃度を下げる (瀉血)、鉄キレート療法、食事の変更、病気の合併症の治療などがあります。治療の目的は、体内の鉄分量を正常レベルまで下げ、過剰な鉄分による臓器の損傷を予防または遅らせ、生涯を通じて正常な鉄分量を維持することです。^[25]瀉血は体内の過剰な鉄分を除去するのに役立ちます。ほとんどの治療は毎週の治療瀉血から始まりますが、鉄分濃度が上昇している場合は最初は週 2 回の治療になることもあります。維持瀉血では通常、2～4 か月ごとに治療を行います。鉄キレート療法は、他の健康上の問題を抱えている人にも推奨される場合があります。 [ ^25]食事に関する推奨事項には、アルコールや赤身の肉を避けることが含まれます。ヘモクロマトーシスの患者は、鉄分やビタミン C のサプリメントを摂取することは推奨されません。^[25]

ノルウェー民族におけるホモ接合遺伝とヘテロ接合遺伝の有病率はそれぞれ0.8%と12～15%であり、ヘモクロマトーシスはノルウェーで最も一般的な遺伝性疾患の1つとなっています。^[5]タイプ1ヘモクロマトーシスは米国で最も一般的な遺伝性疾患の1つであり、約100万人が罹患しています。最も多く罹患するのは北欧系の人たちです。その他のタイプのヘモクロマトーシスはまれであると考えられており、世界中で少数の家族でのみ研究されています。^[6]