ビブリオ・ブルニフィカス

V. vulnificusのゲノムサイズは約 5.3 Mbpです。ゲノムは、大小の染色体を持つV. choleraeと同様に、2 つの環状レプリコンに構成されています。ただし、 V. vulnificusのゲノムは少なくとも 1 メガベース大きいです。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

自然形質転換は、細菌が個々の細胞間で DNAを伝達するための適応である。V . vulnificusは、カニの殻の形をしたキチン上で増殖する際に自然形質転換可能になることがわかった。 ^{[ 13 ]}実験室で形質転換実験を行うことができるようになったことで、この日和見病原体の分子遺伝学的解析 が容易になるはずである。^{[ 13 ]}

V. vulnificus には少なくとも 3 つのバイオタイプがあります。最初に分離されたバイオタイプ 1 は、事実上すべてのヒト感染症の原因となっているバイオタイプです。バイオタイプ 1 内には、C 遺伝子型 (臨床型) と E 遺伝子型 (環境型) という 2 つの異なる遺伝子型が分離されています。C 遺伝子型はヒトの臨床症例に関連しており、病原性と血清による殺菌に対する耐性を高める特定の遺伝子を持っています。E 遺伝子型はカキや水から分離されており、環境生存性を高める独自の遺伝子を持っています。この発見により、V. vulnificus は2 つの異なる生態型として存在するという提案につながりました。^{[ 14 ] [ 15 ]}

ヒトから分離されたことはまれなバイオタイプ2は、主に養殖ウナギに感染し、致命的な敗血症を引き起こします。バイオタイプ3はバイオタイプ1と2のハイブリッドと考えられており、 1996年にイスラエルのティラピア養殖場で発生したアウトブレイクの後、ヒトの創傷感染症からのみ分離されています。^{[ 14 ]}

V. vulnificus は多糖類からなる莢膜を持ち、貪食作用から保護すると考えられている。^{[ 16 ]} また、莢膜は細菌がオプソニン化から逃れるのにも役立つ。^{[ 17 ]} 細菌の異なる株は、莢膜のない形態と莢膜のある形態の間を移動することができる。マウスモデルでは、莢膜のない形態は病原性がないことが示された。しかし、これらの同じ株は、カキに取り込まれるときには莢膜のある形態である可能性が高い。^{[ 18 ]} 酸素レベルの変化によって莢膜の産生量が決まる。酸素レベルが高いほど、細菌が作ることができる莢膜の量が増える。2 つの遺伝子型のうち、環境中に一般的に見られる株は、ヒト感染症で見られる株よりも高いレベルの莢膜産生を示した。低酸素状態では莢膜は薄く半透明に見えるが、通常はより厚く不透明であると考えられている。^{[ 19 ]}

V. vulnificus は嫌気条件下ではバイオフィルムの 形成が少なく、ほとんどの細菌ではその逆である。環境中に多く見られる遺伝子型は、ヒト感染症で見られる遺伝子型よりもこの相関関係が強い。温度変化などの環境株もバイオフィルムの形成に関与しており、低温ではバイオフィルムの形成が増加する。ヒト感染症で見られる株は、 環境株よりも 24 °C の温度でバイオフィルムの形成が多く、これらの株が環境に適応していることを示している。^{[ 20 ]}

すべてのグラム陰性菌と同様に、V. vulnificus は外膜の主要成分としてLPS (リポ多糖) を持っています。しかし、この細菌が産生する LPS は、ショック症候群を引き起こす腫瘍壊死因子 (TNF) αやその他のサイトカインの免疫系の放出を誘発する効率はそれほど高くありません。しかし、この細菌が発現する莢膜タンパク質は、ショック症候群に寄与する免疫応答を引き起こす能力があります。^{[ 21 ]}

V. vulnificusは、メタロプロテアーゼVvpE、サイトリシン/ヘモリシンVvhA、多機能自己処理反復毒素（MARTX）毒素など、多数の細胞外毒素を産生する。 ^{[ 22 ]} これらの外毒素は、宿主組織の損傷を促進し、細菌の体内での拡散を助け、免疫防御を回避するために放出される。^{[ 23 ]}

最も顕著な例として、MARTX毒素は宿主細胞の細胞膜に付着し、エフェクタードメインを注入します。これにより、細菌の結合能力を助け、細胞骨格の維持を停止し、オートファジーを阻害し、細胞内シグナル伝達を阻害する一連のエフェクターが引き起こされます。別の外毒素であるPlpAは宿主細胞膜を破壊し、MARTXと協働して壊死性損傷を引き起こします。2つの外毒素であるVvhAとVvpEは、病原体が病気を引き起こす能力に必須ではありませんが、MARTXと組み合わせることで感染を劇的に悪化させることができます。VvhAは細胞に孔を作り、アポトーシス、炎症、サイトカインストームを促進し、VvpEはタンパク質を分解してコロニー形成を容易にします。^{[ 23 ]}

これらの外毒素は協力して感染、組織損傷、免疫破壊を最大化します。異なる株は外毒素とMARTXエフェクターの組み合わせが異なる場合があり、感染の重症度や症状が異なる理由を説明しています。^{[ 23 ]} VvhAとMARTX毒素は細菌の病原性に関与していますが、マウスでのin vivo研究では、MARTX毒素が腸管からの細菌拡散による敗血症の引き起こしに大きく関与していることが示唆されています。^{[ 22 ] [ 24 ]}

V. vulnificusの増殖は、細菌が利用できる鉄の量に依存します。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}感染と肝疾患 (血清鉄の増加を伴う) との関連性が観察されるのは、より毒性の強い株がトランスフェリンに結合した鉄を捕捉する能力による可能性があります。^{[ 16 ]}

V. vulnificusは、極性鞭毛を使って泳ぐ運動性細菌です。鞭毛によって細菌はより好ましい環境へと移動することができます。運動性は、宿主細胞への付着、バイオフィルム形成、およびコロニー形成を促進するため、病原性にも寄与します。実験的研究では、機能的な鞭毛を欠損した変異体は、運動性の低下、上皮細胞への付着性の低下、バイオフィルム形成の障害、および動物モデルにおける病原性の低下を示すことが示されています。^{[ 29 ]}

V. vulnificus は、 IV型線毛の生合成をコードする遺伝子を持っています。これらの遺伝子は大きな染色体上に位置しており、V. vulnificus が宿主細胞に付着したり運動したりするのに役立つ可能性があります。^{[ 9 ]}

V. vulnificus は、コミュニケーションと病原性遺伝子制御にクオラムセンシング(QS) システムを使用します。QS システムは、莢膜多糖合成を促進する CPS 関連遺伝子やメタロプロテアーゼ遺伝子 vvpE を含む病原性遺伝子の発現を制御する主要タンパク質である SmcR を制御します。V . vulnificusの QS システムは、細菌バイオフィルム形成の制御にも関連しており、細菌の病原性に重要な毒素や酵素の活性化と抑制に役割を果たします。細胞密度が低い場合、QS は SmcR の発現を抑制するようにコミュニケーションし、病原性遺伝子を効果的に不活性化します。細胞密度が高い場合、QS システムは SmcR の発現をシグナルするように働き、病原性遺伝子を活性化します。^{[ 30 ]}

好ましい炭素源が限られている場合、ビブリオ・ブルニフィカスは幅広い代替炭素源を利用することができ、それが環境における生存と増殖の成功に貢献している。最近の研究では、V. vulnificus はの代替炭素源、すなわちグリセロール、マンニトール、ピルビン酸、マルトース、トレハロース、プロピレングリコールの使用は、病原性遺伝子の発現に影響を与える。特に、マンニトールとプロピレングリコールは、病原性関連遺伝子の転写を強く減少させることがわかった。^{[ 34 ]}

ビブリオ・ブルニフィカスは通常、温暖な沿岸水域で繁殖します。感染は一般的に、ビブリオ・ブルニフィカスに汚染された魚介類の摂取、または開放創が汚染された海水にさらされることによって起こります。この細菌は、カキ、カニ、アサリ、エビ、ムール貝、ボラ、スズキなどで確認されていますが、歴史的に見てカキの摂取が最も一般的な感染源となっています。摂取による感染は通常、少なくとも100万個のビブリオ・ブルニフィカス菌の接種によって起こります。^{[ 35 ]}

ビブリオ・ブルニフィカスは、3種類の感染症を引き起こす可能性のある非常に危険な細菌です。

• 生または加熱不十分な貝類の摂取による急性胃腸炎：V. vulnificusは、魚介類、特に生または加熱不十分なカキを食べた後によく起こる感染症を引き起こします。カキの外観、味、または臭いは変化しません。^{[ 36 ]}症状には、嘔吐、下痢、腹痛などがあります。
• 侵襲性敗血症は、生または加熱不十分な貝類、特にカキを食べた後に発生する可能性があります。V . vulnificus は、免疫系が低下している人、特に慢性肝疾患のある人では、血流に広がる可能性が 80 倍高くなります。この場合、水疱性皮膚病変や敗血症性ショックなどの重篤な症状が、時に死に至ることがあります。^{[ 37 ] [ 38 ]}この重篤な感染症は、汚染された食品または開放創から感染が始まったかどうかに関係なく発生する可能性があります。^{[ 38 ]}
• 汚染された海水にさらされた傷ついた皮膚では、壊死性創傷感染症が発生することがあります。V . vulnificus菌は、感染した水で泳いだり水遊びをしたりする際に開いた傷口から体内に入り込むこともあれば、 ^{[ 3 ]}エイなどの魚の棘による刺し傷から体内に入り込むこともあります。人々は、天疱瘡や類天疱瘡と間違われることもある水疱性皮膚炎を発症することがあります。

健康な人では、V. vulnificusを摂取すると、嘔吐、下痢、腹痛を引き起こす可能性があります。免疫系が弱っている人、特に慢性肝疾患のある人では、血流に感染し、発熱と悪寒、血圧低下（敗血症性ショック）、水疱性皮膚病変を特徴とする重篤で生命を脅かす病気を引き起こす可能性があります。男性は女性よりもこの感染症のリスクが高いことが示されていますが、アルコール性肝硬変や内分泌系に影響を与える疾患（糖尿病、関節リウマチなど）などの併存疾患があると、V. vulnificus による感染症を発症するリスクがはるかに高くなります。^{[ 8 ]}

Vibrio vulnificusによる創傷感染症の死亡率は約 25% です。感染が悪化して敗血症になった人、特に摂取後に発症した人では、死亡率は 50% に上昇します。これらの人の大多数は、感染後最初の 48 時間以内に死亡します。最適な治療法は不明ですが、台湾で行われた 93 人の後ろ向き研究では、第 3 世代セファロスポリンとテトラサイクリン(それぞれセフトリアキソンとドキシサイクリンなど) の使用が転帰の改善と関連していました。^{[ 39 ]} この知見を確認するには前向き臨床試験が必要ですが、in vitroデータは、この組み合わせがV. vulnificusに対して相乗効果を発揮するという示唆を支持しています。同様に、米国医師会と疾病管理予防センター(CDC) は、キノロンまたは静脈内ドキシサイクリンとセフタジジムによる 治療を推奨しています。劇症型V. vulnificus敗血症の治療が初めて成功した症例が記録されたのは1995年である。治療はセフタジジムと静脈内（IV）シプロフロキサシンおよびIVドキシサイクリンで、これが成功した。呼吸不全および急性腎不全による二次感染の予防が重要である。診断と治療の鍵は、肝硬変を伴う免疫不全患者で過去48時間以内に牡蠣を摂取した際に水疱を早期に認識し、医師がV. vulnificusのグラム染色と血液培養を緊急に依頼したことである。^{[ 40 ]}四肢の切断が必要になる場合がある。^{[ 41 ]} Vibrio vulnificusはしばしば広範囲のデブリードマンまたは切断を必要とする大きくて変形した潰瘍を引き起こす。 ^{[ 42 ]}

ビブリオ・ブルニフィカスは、米国における魚介類による死亡原因として最も多く、魚介類の摂取が原因と判明している死亡例の95%以上を占めています。テトラサイクリンまたはその他のセファロスポリン系抗生物質による治療を症状発現時に開始し、全コースを遵守すれば、患者は一般的に長期的な影響を経験することはありません。^{[ 43 ]}

最も予後が悪いのは、ショック状態で病院に到着した人たちです。治療を受けた人たち（摂取と外傷）の総死亡率は約33％です。^{[ 39 ]}

特に脆弱なのは、肝疾患（特に肝硬変や肝炎）や免疫不全状態（一部の癌、骨髄抑制、HIV、糖尿病など）の患者です。これらの場合、V. vulnificusは通常血流に入り込み、発熱や悪寒、敗血症性ショック（血圧の急激な低下）、水疱性皮膚病変を引き起こす可能性があります。^{[ 44 ]}血液感染症にかかった人の約半数が死亡します。

慢性肝疾患患者が汚染された生牡蠣を摂取すると、原発性敗血症を引き起こし、死亡率は50%を超えます。傷口が汚染された海水にさらされたり、汚染された海産物を扱ったりすると、感染症を引き起こし、死亡率は約25%です。^{[ 9 ] [ 45 ] [ 46 ]}

Vibrio vulnificus感染症は男性に不均衡に影響を与え、この細菌によるエンドトキシンショックを発症した人の85%は男性である。卵巣摘出を受けた女性は死亡率が高く、エストロゲンは実験的にV. vulnificusに対する保護効果があることが示されている。^{[ 47 ]}