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H2拮抗薬は、 H2RA [ 1 ]とも呼ばれ、 H2ブロッカーとも呼ばれ、胃の壁細胞のヒスタミンH2受容体におけるヒスタミンの作用を阻害する薬剤の一種です。これにより胃酸の産生が減少します。H2拮抗薬は、消化不良、消化性潰瘍、胃食道逆流症の治療に使用できます。プロトンポンプ阻害薬（PPI）に取って代わられています。PPIであるオメプラゾールは、 H2ブロッカーであるラニチジンやシメチジンよりも、潰瘍や逆流性食道炎の治癒と症状緩和の両方において効果的であることがわかりました。[ 2 ]
H2拮抗薬はすべて「-チジン」で終わる抗ヒスタミン薬の一種です。しかし、一般的に「抗ヒスタミン薬」という用語は、アレルギー反応を緩和するH1拮抗薬を指します。H1拮抗薬と同様に、H2拮抗薬は（ブリマミドを除いて）受容体拮抗薬ではなく逆作動薬として作用します。これは、これらの受容体の構成的活性によるものです。[ 3 ]
プロトタイプのH2拮抗薬であるシメチジンは、 1960年代半ばから後半にかけて、スミス・クライン・アンド・フレンチ社（現在のグラクソ・スミスクライン社）のジェームズ・ブラック卿[ 4 ]によって開発されました。1976年に初めて市販され、タガメットという商品名で販売され、最初のブロックバスター医薬品となりました。定量的構造活性相関（QSAR）の使用により、他の薬剤の開発につながり、その始まりはザンタックとして最初に販売されたラニチジンでした。ラニチジンは、副作用プロファイルが優れている（後に否定された）、薬物相互作用が少なく、効力が高いと考えられていました。
シメチジンは、後の薬剤開発の出発点となった、ヒスタミンH2受容体拮抗薬の原型である。シメチジンは、スミス・クライン・アンド・フレンチ（SK&F、現グラクソ・スミスクライン）のジェームズ・W・ブラック、C・ロビン・ガネリンらが、胃酸分泌を抑制するヒスタミン受容体拮抗薬を開発するために行ったプロジェクトの集大成であった。
1964年当時、ヒスタミンが胃酸の分泌を刺激すること、そして従来の抗ヒスタミン薬が胃酸の分泌に影響を与えないことが知られていました。これらの事実から、SK&Fの科学者たちは2種類のヒスタミン受容体の存在を提唱しました。彼らは、従来の抗ヒスタミン薬が作用する受容体をH1 、ヒスタミンが作用して胃酸の分泌を刺激する受容体をH2と名付けました。
SK&Fチームは、ヒスタミンの構造を起点とした古典的な設計プロセスを採用しました。当時未知であったH2受容体のモデルを開発するため、数百種類の修飾化合物が合成されました。最初のブレークスルーは、部分的なH2受容体拮抗薬であるNα-グアニルヒスタミンでした。このリード化合物から受容体モデルがさらに改良され、最終的にH2受容体特異的な競合拮抗薬であるブリマミドの開発につながりました。ブリマミドはNα-グアニルヒスタミンよりも100倍強力であり、 H2受容体に対する有効性が証明されています。
ブリマミドの効力は経口投与にはまだ低すぎた。そこで、化合物の酸解離定数による胃内での構造変化に基づき、構造のさらなる改良に取り組んだ結果、メチアミドが開発された。メチアミドは有効な薬剤であったが、許容できない腎毒性と無顆粒球症を伴った。毒性はチオ尿素基に起因すると考えられ、同様のグアニジン類縁体が研究され、最終的に最初の臨床的に成功したH2受容体拮抗薬となるシメチジンが発見された。
ラニチジン（一般名ザンタック）は、シメチジンでスミス・クライン・アンド・フレンチが収めた成功に匹敵するべく、グラクソ（現在はグラクソ・スミスクライン）によって開発されました。ラニチジンは、当時すでにかなり洗練されていたヒスタミンH2受容体モデルと定量的構造活性相関（QSAR）を利用した合理的な創薬設計プロセスによっても生み出されました。グラクソは、シメチジンのイミダゾール環を窒素含有置換基を持つフラン環に置き換えることでモデルをさらに改良し、その結果、ラニチジンを開発しました。ラニチジンは、はるかに優れた忍容性（つまり副作用の少なさ）、より長い作用持続時間、そしてシメチジンの10倍の活性を持つことが分かりました。
ラニチジンは1981年に発売され、1988年までに世界で最も売れている処方薬となった。その後、 H2受容体拮抗薬は、さらに効果的なプロトンポンプ阻害薬（PPI）にほぼ取って代わられ、オメプラゾールが長年にわたり最も売れている薬となった。
H2受容体拮抗薬は、壁細胞のH2受容体におけるヒスタミンの競合拮抗薬です。これらは、壁細胞による通常の酸分泌と、食事によって刺激される酸分泌を抑制します。その作用機序は2つあります。胃の腸クロム親和性様細胞（ECL）から放出されるヒスタミンが、酸分泌を刺激する壁細胞のH2受容体に結合するのを阻害します。そのため、 H2受容体が阻害されると、酸分泌を促進する他の物質（ガストリンやアセチルコリンなど）が壁細胞に及ぼす影響が軽減されます。
H2拮抗薬は、以下のような酸関連の胃腸疾患の治療に臨床医によって使用されています。 [ 7 ]
胸やけがまれに起こる人は、制酸剤またはH2受容体拮抗薬のいずれかを服用して治療することができます。H2拮抗薬は、制酸剤に比べて作用時間が長い（制酸剤の1～2時間に対し6～10時間）、効果が高い、食前に予防的に使用して胸やけの発生を減らすことができるなど、いくつかの利点があります。しかし、プロトンポンプ阻害薬は、H2拮抗薬よりも治癒を促進することが示されているため、びらん性食道炎の治療薬として推奨されています。[ 9 ]
H2受容体拮抗薬は一般的に忍容性が高いが、シメチジンは例外で、他のH2受容体拮抗薬よりも以下の副作用（ADR）をより頻繁に引き起こす。
まれな副作用には低血圧が含まれます。まれな副作用には頭痛、倦怠感、めまい、錯乱、下痢、便秘、発疹が含まれます。[ 7 ]さらに、非過分泌性疾患でシメチジンを1か月以上投与された男性の0.1～0.5%、病的過分泌性疾患で投与された男性の約2%に女性化乳房が発生しました。さらに少数の男性では、シメチジンは性欲減退や勃起不全を引き起こすこともありますが、これらはすべて投与中止により回復します。[ 10 ]
31件の研究をレビューした結果、 H2拮抗薬使用者では肺炎の全体的なリスクが約4分の1高いことがわかった。[ 11 ]
2022年のメタアナリシスの包括的なレビューによると、H2受容体拮抗薬の使用は、肺炎、腹膜炎、壊死性腸炎、クロストリジオイデス・ディフィシル感染症、肝臓がん、胃がん、股関節骨折疾患と関連している。[ 12 ]
ファモチジンは、白血球の破壊である無顆粒球症と関連付けられています。[ 13 ]
ヒスタミンは膀胱炎を引き起こし、膀胱炎（膀胱の炎症）や疼痛性膀胱疾患などの膀胱疾患の症状に寄与する可能性があります。ヒスタミンは膀胱平滑筋のH2受容体に結合し、膀胱筋を弛緩させて尿の貯留を促進します。ヒスタミンは膀胱疾患の発症に直接的な役割を果たしているようには見えませんが、膀胱炎およびそれに伴う症状に寄与する可能性があります。
膀胱内のH2受容体は、膀胱収縮の調節において役割を果たしている。
H 2受容体拮抗薬は、動物実験で膀胱収縮を減少させ、膀胱機能を改善することが示されている。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]膀胱内のH 2受容体の活性化を阻害すると、膀胱収縮が減少し、尿の貯留が改善される。H 2受容体拮抗薬は、過活動膀胱などの膀胱疾患の管理において潜在的な役割を果たす可能性があるが、膀胱炎や痛みを伴う膀胱疾患の治療には通常使用されず、膀胱疾患における作用機序はまだ完全には解明されていない。ヒスタミン H 2受容体拮抗薬が膀胱炎[ 17 ] [ 18 ]または痛みを伴う膀胱疾患[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]の症状を緩和する可能性があるという研究は限られている。
薬物動態に関して言えば、特にシメチジンは、肝臓のチトクロムP450 （CYP）経路を介した薬物代謝および排泄のメカニズムの一部を阻害します。具体的には、シメチジンはP450酵素であるCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4の阻害剤です。これらの酵素による薬物代謝を阻害することで、シメチジンは血中薬物濃度を毒性レベルまで上昇させる可能性があります。ワルファリン、テオフィリン、フェニトイン、リドカイン、キニジン、プロプラノロール、ラベタロール、メトプロロール、メタドン、三環系抗うつ薬、一部のベンゾジアゼピン、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、スルホニル尿素、メトロニダゾール[ 22 ]、エタノールやメチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）などの娯楽用薬物など、多くの薬物が影響を受けます。
より最近開発されたH2受容体拮抗薬は、CYP代謝を変化させる可能性が低い。ラニチジンはシメチジンほど強力なCYP阻害剤ではないが、後者といくつかの相互作用（ワルファリン、テオフィリン、フェニトイン、メトプロロール、ミダゾラムなど）を共有している。[ 23 ]ファモチジンはCYP系にほとんど影響を与えず、重大な相互作用はないと思われる。[ 22 ]