新生児糖尿病

新生児糖尿病
新生児

新生児糖尿病（NDM）は、乳児およびその身体のインスリン産生能力またはインスリン使用能力に影響を及ぼす疾患である。NDMは単一遺伝子（単一遺伝子によって制御される）の糖尿病の一種であり、生後6か月以内に発症する。乳児は十分なインスリンを産生せず、グルコース蓄積の増加につながる。これはまれな疾患であり、10万～50万出生児に1人しか発症しない。^[1] NDMは、はるかに一般的な1型糖尿病と間違われることがあるが、1型糖尿病は通常、生後6か月を過ぎてから発症する。NDMには、生涯にわたる病状の永久新生児糖尿病（PNDM）と、乳児期に消失するがその後に再発する可能性のある糖尿病の一形態である一過性新生児糖尿病（TNDM）の2種類がある。^[1]

NDMを引き起こす特定の遺伝子が特定されています。^[2] NDMの発症は、膵臓の異常な発達、β細胞機能不全、または加速したβ細胞機能不全によって引き起こされる可能性があります。^[3]若年性糖尿病（MODY）とともに、NDMは単一遺伝子性糖尿病の一種です。単一遺伝子性糖尿病の患者は、子供や将来の世代に糖尿病を遺伝させる可能性があります。NDMに関連する各遺伝子は、異なる遺伝パターンを持っています。

新生児糖尿病の最初の兆候は、多くの場合、胎児の成長の遅れであり、続いて異常に低い出生体重が続きます。^[4]新生児糖尿病の乳児は、生後6か月以内のある時点で、のどの渇き、頻尿、脱水症状などの1型糖尿病の典型的な症状を経験する傾向があります。^[4]症状発現のタイミングは、新生児糖尿病のタイプによって異なります。一過性新生児糖尿病の患者は、生後数日または数週間で症状が現れる傾向があり、罹患した子供は体重減少、脱水症状、および血糖値と尿中の高値を示します。一部の子供は、血中および尿中のケトン値が高い、または代謝性アシドーシスの兆候を示します。^[5]永続的な新生児糖尿病は、やや遅れて、通常は生後6週頃に始まります。タイプに関係なく、早産児はより早く、通常は生後1週頃に症状を経験する傾向があります。^[6]

新生児糖尿病は、永続性、一過性、症候群性の3つのサブタイプに分類され、それぞれ異なる遺伝的原因と症状があります。^[5]

症候群性新生児糖尿病とは、 IPEX症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、ウォルフラム症候群など、新生児に影響を与えるいくつかの複雑な症候群のうちの1つの要素としての糖尿病を指す用語です。症状は症候群によって大きく異なります。^[5]

K _{ATPチャネル変異を持つ人は、}注意欠陥多動性障害、睡眠障害、発作、発達遅延を発症するリスクが高くなります。これらはすべて、脳内にK _ATPチャネルが存在するためです。[7]これらは、気付かないほど軽度から重度までさまざまであり、スルホニル尿素治療で改善することがあります。^{[ 7]}

6q24過剰発現の人は一過性の糖尿病になりやすく、高血糖は生後1年以内に消失する傾向があります。^[7]正常血糖に戻ったにもかかわらず、6q24過剰発現の人は、10代や成人になってから糖尿病を発症するリスクが高くなります。^[7]

新生児糖尿病を引き起こす遺伝子変異の多くは常染色体優性遺伝であり、疾患関連変異のコピーを1つ受け取ると疾患を発症します。これはK _ATP遺伝子KCNJ11とABCC8、および父系遺伝の6q24増幅の場合に当てはまり、いずれも罹患した個人の各子孫に50％の確率で伝達されます。^[7]

新生児糖尿病は遺伝性疾患であり、自然に獲得されたか、または両親から受け継がれた遺伝子変異によって引き起こされます。少なくとも30の異なる遺伝子変異が新生児糖尿病を引き起こす可能性があります。^[8]新生児糖尿病の発症と治療は、特定の遺伝的原因によって異なります。既知の遺伝子変異は、膵臓またはβ細胞の発達の阻害、自己免疫または小胞体ストレスによるβ細胞死の促進、β細胞によるグルコースの認識またはインスリンの分泌の阻害、または6番染色体の6q24領域の異常な発現という5つの主要なメカニズムによって新生児糖尿病を引き起こします。^[8]

新生児糖尿病の永久症例のほとんどは、ATP感受性カリウムチャネルK ATP の変異によって引き起こされます。[ 7 _] K ^ATP_{のいずれかのサブユニット}KCNJ11およびABCC8の疾患関連変異により、チャネルが「開いたまま」になり、β細胞が高血糖に反応してインスリンを分泌できなくなります。 [7] 疾患関連K _ATP変異を持って生まれた子供は、子宮内発育不全とそれに伴う低出生体重を示すことがよくあります。^{[ 7]}同様に、新生児糖尿病の2番目に多い原因は、インスリンをコードする遺伝子の変異です。新生児糖尿病に関連する変異は、インスリンタンパク質のミスフォールディングを引き起こす傾向があります。ミスフォールドしたインスリンは小胞体（ER）に蓄積し、 ERストレスとβ細胞死につながります。^[7]

新生児の一過性糖尿病の多くは、染色体6上の6q24と呼ばれる領域の遺伝子クラスターの過剰発現によって引き起こされます。 ^[7] 6q24の過剰発現は、多くの場合、遺伝子座の異常なエピジェネティック制御によって引き起こされます。 ^[7]父親から受け継いだ6q24のコピーは、通常、母親から受け継いだコピーよりもはるかに高い遺伝子発現を示します。そのため、父親から遺伝子領域のコピーを2つ受け継ぐと（片親性ダイソミーを介して、または母親からのコピーに加えて父親からのコピーを2つ受け取る）、通常、遺伝子座の過剰発現につながります。あるいは、DNAメチル化に欠陥のある母親の6q24のコピーを受け継ぐと、同様に遺伝子座の過剰発現につながる可能性があります。^[7]

他のいくつかの遺伝子の変異も新生児糖尿病を引き起こす可能性があるが、これらのケースは非常にまれである。^[7]膵臓の発達に関与する転写因子 CNOT1、GATA4、GATA6、PDX1、PTF1A、またはRFX6 を無効にする遺伝子変化は、膵臓の萎縮または欠損をもたらす。 ^{[7] [9]}同様に、転写因子GLIS3、NEUROD1、NEUROG3、NKX2-2、またはMNX1の変異は、インスリンを分泌しない奇形または欠損した β 細胞をもたらす可能性がある。^[10] EIF2AK3の変異は ER ストレスを悪化させ、β 細胞死、骨格の問題、および肝機能障害を引き起こす可能性がある。^[7]免疫遺伝子FOXP3のいくつかの変異は、新生児糖尿病をその症状の 1 つとする重篤で多面的な疾患であるIPEX 症候群を引き起こす可能性がある。 ^[7]

この領域には TNDM に関連する可能性がある 2 つの遺伝子があります。

ZAC遺伝子とHYMAI遺伝子

ZACは、 PLAG1におけるアポトーシス（プログラム細胞死）と細胞周期停止（細胞が細胞の損傷や欠陥を検出すると細胞分裂と DNA の複製が停止する）を制御するジンクフィンガータンパク質です^{[引用が必要]}

（多形性腺腫遺伝子様1）。PLAG1は、インスリン分泌調節 に重要な、下垂体アデニル化シクラーゼ活性化ポリペプチド（アデニル酸シクラーゼを活性化し、環状アデノシン一リン酸（cAMP）を増加させるポリペプチドである。cAMPは、標的細胞でシグナル伝達を行うために隣接する細胞に使用される セカンドメッセンジャーである）の1型受容体の転写調節因子である。^[11] HYMAI （胞状奇胎関連および刷り込み転写産物） の機能は不明である。^[11]

第二に、染色体6 q24-TNDMは、 6q24の刷り込み遺伝子（PLAGL1 [ZAC] およびHYMAI）の過剰発現によって引き起こされます。^[12]これらの遺伝子の共有プロモーター内に、差次的メチル化領域（DMR）が存在することが発見されました。通常、 PLAGL1およびHYMAIの母親の対立遺伝子の発現はDMRメチル化によってブロックされるか発現されず、 PLAG1およびHYMA1の父親の対立遺伝子のみが発現します。前述の遺伝学的メカニズムにより、これら2つの遺伝子の量が通常の2倍になり、染色体6 q24 TNDMを引き起こします。 ^[要出典]

ZFP57遺伝子

第三に、母親の低メチル化欠陥（遺伝子欠陥により、対立遺伝子がメチル基を獲得できず、転写が阻害される）は、孤立したゲノム刷り込みから発生するか、「低メチル化 刷り込み 遺伝子座」（HIL）と呼ばれる欠陥として発生する可能性があります。HILは、染色体上の固定位置にある5-メチルシトシンヌクレオチドのメチル基の喪失として定義されます。^[12]ホモ接合性（同じ対立遺伝子を2つ持つ）またはヘテロ接合性（2つの異なる対立遺伝子をそれぞれ1つ持つと定義）のZFP57病原性変異は、TNDM-HILのほぼ半数を占めていますが、HILの他の原因は不明です。^{[13] [12]}

さらに、染色体6 q24関連TNDMを持つTNDM患者の半数は、小児期または若年成人期に糖尿病の再発を経験しています。インスリン抵抗性の発現とインスリン必要量の増加は、糖尿病の再発を引き起こす思春期と妊娠に関連しています。^{[11]寛解した場合、個人は}空腹時に症状やβ細胞機能障害を示さない。糖尿病が再発する運命にある人では、静脈内ブドウ糖負荷に対するインスリン分泌反応が異常である可能性があります。 ^[11] 6q24ゲノム欠陥によって引き起こされるTNDMは、常にIGURと関連しています。^[11]その他の寄与因子は臍ヘルニアと舌肥大で、染色体6 q24関連TNDM患者の9%と30%に存在します。 ^[11]

新生児糖尿病の診断は、新生児、特に早産児では高血糖がよく見られるという事実によって複雑化しており、早産児の25～75%が高血糖を呈しています。^[6]新生児高血糖は通常、生後10日以内に始まり、2～3日間しか続きません。^[6]

診断評価は、以下の評価要因に基づいています。TNDM 患者は PNDM 患者よりも子宮内発育遅延を起こす可能性が高く、ケトアシドーシスを発症する可能性が低いです。TNDM 患者は糖尿病の診断年齢が低く、インスリン必要量も低いため、2 つのグループ間で重複が発生し、TNDM を臨床的特徴に基づく PNDM と区別することはできません。糖尿病の早期発症はほとんどの場合自己免疫とは無関係であり、TNDM では糖尿病の再発がよく見られ、広範囲にわたる追跡調査が重要です。さらに、染色体 6 の 欠陥、 KCNJ11およびABCC8遺伝子 ( Kir6.2およびSUR1をエンコード) の分子分析により、乳児期の PNDM を識別する方法が提供されます。PNDM の約 50% はカリウム チャネルの欠陥に関連しており、これは患者をインスリン療法からスルホニル尿素に変更する際に不可欠な結果です。^{[引用が必要]}

染色体の片親性ダイソミーは、染色体 6に存在する多型マーカーの分析によって証明される診断方法として使用できます。染色体の減数分裂分離は、子供の多型マーカーの対立遺伝子プロファイルを子供の両親のゲノムと比較することによって区別できます。通常、染色体6の完全な片親性ダイソミーが証明されますが、部分的なものも特定できます。したがって、染色体 6q24 の関心領域に近い遺伝子マーカーを選択できます。この技術によって染色体の重複も見つけることができます。^{[引用が必要]}

• 空腹時血糖値検査：糖尿病患者が8時間食事を摂らなかった後の血糖値を測定します。この検査は糖尿病または糖尿病予備群を検出するために使用されます。
• 経口ブドウ糖負荷試験- 少なくとも8時間食事を摂らず、糖尿病患者がブドウ糖を含む飲料を飲んでから2時間後に血糖値を測定します。この検査は糖尿病または糖尿病予備群の診断に使用できます。
• ランダム血漿グルコース検査- 医師は、患者が最後に食事を摂った時期に関係なく、血糖値を調べます。この検査は、症状の評価とともに、糖尿病の診断に使用されますが、糖尿病予備群の診断には使用されません。

• 片親性ダイソミー検査:

分析には、胎児または子供と両親からのサンプルが必要です。関心のある染色体は、リクエストフォームで指定する必要があります。出生前サンプル（のみ）の場合：羊水（非融合培養細胞）が提供されている場合。^[14]羊水は追加され、別途料金がかかります。また、絨毛膜絨毛サンプルが提供される場合、遺伝子検査が追加され、別途料金がかかります。マイクロサテライトマーカーとポリメラーゼ連鎖反応を使用して、関心のある染色体で親と子のDNAを検査し、片親性ダイソミーの存在を特定します[ 14 ^] 。

糖尿病の新生児は、最初はインスリンの静脈内注入によって治療され、通常0.05単位/ kg /時の投与量が用いられる。^[15]

治療の選択肢は、新生児糖尿病患者それぞれの根本的な遺伝子変異によって異なります。新生児糖尿病の最も一般的な遺伝子変異であるKCNJ11およびABCC8変異は、スルホニル尿素剤のみで治療でき、最終的にはインスリンから完全に移行することができます。^[15]

多くの場合、新生児糖尿病はグリブリドなどの経口スルホニル尿素薬で治療できます。医師は、インスリンからスルホニル尿素薬への移行が患者にとって適切かどうかを判断するために遺伝子検査を指示する場合があります。^[要出典]

_{K ATP}変異体によって引き起こされる疾患の患者は、 K _ATPチャネルの閉鎖を直接促進する高用量のスルホニル尿素薬で治療できることが多い。^[7]

NDM の乳児や成人の転帰は、この疾患の保因者間で異なります。罹患した乳児の中には PNDM になる人もいれば、糖尿病が再発する人もいれば、永久に寛解する人もいます。糖尿病は患者の幼少期または成人期に再発する可能性があります。新生児糖尿病の約 50% は TNDM になると推定されており、症例の半分を占めています。^[16]

新生児期の予後は、病気の重症度（脱水症およびアシドーシス）によって決まり、また病気がいかに早く診断され治療されるかによっても決まります。関連する異常（子宮内での異常な成長や舌の肥大など）が予後に影響を及ぼす可能性があります。^[16]長期予後は個人の代謝コントロールに依存し、これが糖尿病合併症の存在と合併症に影響します。^[16]予後は、病気の遺伝的原因を見つけるための遺伝子分析によって確認できます。適切な管理を行えば、全体的な健康状態と正常な脳の発達の予後は通常良好です。NDM 患者は医療提供者に予後を尋ねることを強くお勧めします。^[要出典]

出生児の約9万～16万人に1人が新生児糖尿病を発症し、そのうち約半数が永久的な糖尿病を発症し、残りの半数が一時的な糖尿病を発症します。^{[17] [18]}

• 1型糖尿病
• 2型糖尿病

• Atkinson MA、Mcgill DE、Dassau E、Laffel L (2020)。「1型糖尿病」。Melmed S、Auchus RJ、Goldfine AB、Koeng RJ、Rosen CJ (編)。Williams Textbook of Endocrinology (14 ed.)。Elsevier。pp. 1403–1437。
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• Garg M、Devaskar SU (2020)。「新生児の炭水化物代謝障害」。Martin RJ、Fanaroff AA、Walsh MC (編)。Fanaroffと Martin の新生児・周産期医学(第 11 版)。Elsevier。pp. 1584–1610。ISBN 9780323567114。
• カトゥガンポラ H、ジェバース EF、ダッタニ MT (2020)。 「胎児発育の内分泌学」。 Melmed S、Auchus RJ、Goldfine AB、Koeng RJ、Rosen CJ (編)。ウィリアムズ内分泌教科書（第 14 版）。エルゼビア。
• Lemelman MB、 Letourneau L、  Greeley SA (2018 年 3 月) 。「新生児糖尿病: 診断と管理の最新情報」。Clin Perinatol。45 ( 1): 41–59。doi : 10.1016 /j.clp.2017.10.006。PMC 5928785。PMID 29406006。 

• 糖尿病遺伝子。糖尿病の遺伝的形態に関する情報。