ベータ遮断薬の発見と開発

βアドレナリン受容体拮抗薬（ベータ遮断薬またはβ遮断薬とも呼ばれる）は、1960年代に狭心症の治療薬として最初に開発されましたが、現在では 高血圧、うっ血性心不全、特定の不整脈にも使用されています。^[1] 1950年代には、ジクロロイソプロテレノール（DCI）が、交感神経刺激アミンの気管支拡張、子宮弛緩、心臓刺激に対する効果を阻害するβ拮抗薬であることが発見されました。DCIには臨床的有用性がなかったものの、化合物の変化により臨床候補であるプロネタロールが1962年に導入されました。^[2]

β遮断薬は、広く使用されているため、非常に重要なクラスの薬剤です。β遮断薬の発見は、初期の研究者がカテコールアミンが受容体のような構造に選択的に結合し、これが薬理作用の原因であるという考えを思いついた100年以上前に遡ります。 ^[3] 1948年、レイモンド・P・アールキストは、カテコールアミン薬には2つの異なる受容体があり、心筋で異なる反応を引き起こすという結論を出した独創的な論文を発表しました。彼はそれらをαアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体と名付けました。これらの発見はすぐに、薬剤開発のさらなる研究の基礎となりました。^[4]

1960年代初頭、スコットランドの薬理学者ジェームズ・ブラックと英国のインペリアル・ケミカル・インダストリーズ（ICI）の同僚たちは、一連のβ遮断化合物、プロネタロールとプロプラノロールに取り組んでいました。ブラック博士は、心臓の酸素欠乏によって起こる狭心症の痛みを和らげる薬の開発に注力しました。彼の計画は、心臓の酸素必要量を減少させる薬を作ることでした。彼は、これらの化合物がカテコールアミンの効果を阻害することで心臓の酸素消費量を低下させるという仮説を立てました。 ^[4] 1958年には、数年前にイーライリリーグループによって発見されたβ拮抗薬、ジクロロイソプロテレノール（DCI）の薬理学的特性が説明されました。^[2] DCIの合成により、β受容体は化学的に遮断できることが確立され、その存在を確認できました。^[5] DCIには臨床的有用性はないが、3,4-ジクロロ置換基を炭素橋で置き換えてナフチルエタノールアミン誘導体を形成することで、臨床候補のプロネタロールが得られた。^[2]

1963年4月、プロネタロールの毒性試験でマウスに胸腺腫瘍が発生したという結果が出た。しかし、プロネタロールは最初の臨床的に有用なβ遮断薬として、アルダーリンという商標名で発売された。発売は、多くの小規模臨床試験で狭心症や特定の不整脈への有効性が証明された1963年11月に行われた。プロネタロールは、生命を脅かす状況での使用のみに販売された。ジェームズ・ブラック博士は、非選択的β遮断薬であるプロプラノロールと呼ばれる別のβ遮断薬を開発した。臨床試験は1964年夏に始まり、1年後、プロプラノロールは最初の試験からわずか2年半後にインデラルという商標名で発売された。 ^{[4]プロネタロールよりも}効力が高く、副作用が少ないことが判明した。^{[6]プロプラノロールは、約100年前に}冠動脈拡張薬（ニトログリセリンなど）が導入されて以来、狭心症の治療における最初の主要薬剤となった。プロプラノロールはベストセラーの薬となり、不整脈、高血圧、肥大型心筋症など、幅広い心血管疾患の治療に使用された。^{[4] [7]}

プロプラノロールが発売された頃には、ICIは他社との競争に直面し始めていました。この潜在的な脅威により、β遮断薬の薬理構造が継続的に改良され、それに続いて薬物送達が進歩しました。ICIは類似体の研究をさらに進め、1970年にエラルディンという商標でプロクトロール（図4 ）を発売しました。この薬は、深刻な副作用を引き起こしたため数年後に市場から撤退しましたが、β遮断とβ受容体の基礎研究に大きな役割を果たしました。^{[4]エラルディンの撤退は、ICIが別のβ遮断薬である}アテノロールを 発売するきっかけとなり、1976年にテノーミンという商標で発売されました。アテノロールは選択的β1受容体拮抗薬であり、「理想的なβ遮断薬」を得ることを目的として開発されました。すぐにベストセラーの心臓薬の1つになりました。 ^[4] ICIのβ遮断薬プロジェクトは、アルキストの二重受容体理論に基づいていました。このプロジェクトの成果であるプロプラノロールからアテノロールまでの薬剤は、科学者や製薬会社の間で受容体理論を確立するのに役立ちました。^{[4] [6]}

β遮断薬開発の進歩により、さまざまな特性を持つ薬剤が導入されるようになりました。心臓β1受容体に対する相対的選択性（メトプロロールやアテノロールなど）、部分的アドレナリン作動薬活性（ピンドロール）、同時αアドレナリン遮断活性（ラベタロールやカルベジロールなど）、および追加の直接血管拡張活性（ネビボロール）を持つβ遮断薬が開発されました。さらに、β遮断薬の長時間作用型および超短時間型製剤が開発されました。^[7] 1988年、ジェームズ・ブラック卿は薬剤開発に関する研究によりノーベル医学賞を受賞しました。 ^{[3] [4] [6] [7]}

β-アドレナリン受容体拮抗薬は、いずれも心血管疾患患者に対して同様の治療効果および薬力学的作用を示す。血漿タンパク質結合、代謝により排泄される薬物の割合、尿中に不変で存在する薬物の割合、および肝臓抽出率において幅広い値を示すことから、薬物動態特性は大きく異なる。 ^{[7] [8]} β遮断薬はいずれも、β-アドレナリン受容体に結合する際に少なくとも1つのキラル中心と高度なエナンチオ選択性を有する。キラル中心を1つしか持たないβ遮断薬の場合、(-)エナンチオマーは(+)エナンチオマーよりもβ-アドレナリン受容体に結合する親和性がはるかに高い。全身投与されるβ遮断薬はすべて、チモロールを除いてラセミ体として投与される。^[8]

分子薬理学では、3つの異なるタイプのβアドレナリン受容体が特定されています。β1受容体は心臓にあり、すべてのβ受容体の約75%を占めています。β2受容体は血管の平滑筋と気管支に見られます。β3受容体は脂肪酸代謝に関与していると考えられており、脂肪細胞に見られます。^[10] β遮断薬はβ受容体の競合阻害を引き起こし、カテコールアミンの効果を打ち消します。 ^{[10] [11]} β1およびβ2受容体はGタンパク質共役受容体であり、Gαsタンパク質と共役します。活性化されると、アデニル酸シクラーゼを介して細胞内cAMPの増加を刺激します。セカンドメッセンジャーであるcAMPは、膜のカルシウムチャネルをリン酸化して細胞質へのカルシウムの流入を増加させるタンパク質キナーゼAを活性化します。タンパク質キナーゼAはまた、筋小胞体からのカルシウムの放出を増加させ、陽性変力効果を引き起こします。タンパク質キナーゼAによるトロポニンIとホスホランバンのリン酸化は、 β遮断薬の弛緩性効果を引き起こします。これにより、筋小胞体によるカルシウムの再取り込みが増加します。^[10]

β遮断薬は交感神経遮断薬です。β遮断薬の中には、受容体を部分的に活性化しながらカテコールアミンが受容体に結合するのを防ぐものがあり、部分作動薬となります。これらの薬は交感神経活動の背景を提供し、正常および増強された交感神経活動を防ぎます。これらのβ遮断薬は、内因性交感神経刺激作用（ISA）を持っています。また、心筋線維に対して膜安定化作用（MSA）を持つものもあります。^[12]

β遮断薬は、 β ₁またはβ ₂アドレナリン受容体のいずれかに選択的であるか、非選択的である。β ₁受容体を遮断することで、心拍数、伝導速度、収縮力を低下させることができる。β ₂受容体を遮断すると、血管平滑筋の収縮が促進され、末梢抵抗が増加する。^[13] β _{2受容体を遮断すると、交感神経活動が効果的に低下し、関連する}血小板および凝固活性化が低下する。これが、非選択的β遮断薬治療により、動脈塞栓症と静脈塞栓症の両方のリスクが低下する可能性がある理由である。^[14]

標準的なβ遮断薬の合成は、カテコールをモノアルキル化してエーテルを得ることから始まります（図4参照）。^[15]

β遮断薬の合成における基本的なステップであり、通常は最後のステップは、プロパノールアミン側鎖を付加することです。これは、適切なフェノキシドをエピクロロヒドリン（ECH）でアルキル化する2つの経路で行うことができます。最初の方法は、図5の上部に示されています。これは、フェノキシドがオキシランで反応してアルコキシドを生成し、これが隣接する塩化物を置き換えて新しいエポキシド環を形成します。2番目の方法は、図5の下部に示されています。これは、ハロゲンをS _N 2反応で直接置き換えて、同じグリシドエーテルを生成することです。両方の経路に従う場合、中心のキラル炭素はその構成を保持します。これは、エナンチオマーが定義された薬物を合成する際に考慮すべき重要な部分です。グリシドエーテル中のエポキシド環の開環は、イソプロピルアミンやtert-ブチルアミンなどの適切なアミンで行われ、第二級アミンからなるアリールオキシプロパノールアミン化合物をもたらす。このアミンは、βアドレナリン遮断活性の構造要件として一般的に知られている。^[15]

プロプラノロールには、( S )-(−)-および( R )-(+)-エナンチオマーという 2 つの異なるエナンチオマーが存在します。( S )-異性体は( R )-異性体よりも 100 倍強力であり、これはほとんどの β 遮断薬に共通する原則です。図 6に示すように、α-ナフトールと 3-ブロモプロパノールから ( S )-プロプラノロールエナンチオマーを生成することができます。^{[16] [17] α-ナフトールと 3-ブロモプロパノールを 6 時間還流するとアルコールが得られます。アルコールは}2-ヨードキシ安息香酸(IBX)を使用して酸化され、アルデヒドが得られます。アルデヒドはL -プロリン触媒による不斉 α-アミノキシル化にかけられ、メタノール中のNaBH ₄で還元されます。 Pd/C触媒による水素化分解によりジオールが得られる。最後に、ジオールを光延反応でエポキシドに変換し、CH 2 Cl 2中でイソプロピルアミンと撹拌して₍ S ₎ -プロプラノロールを得る。^[16]

β遮断薬の受容体への結合部位は、ノルアドレナリンやアドレナリンなどの内因性カテコールアミンの場合と同じです。この結合は、β遮断薬と受容体との間の水素結合に基づいており、共有結合に基づいていないため、結合の可逆性をもたらします。^[18] βアドレナリン拮抗薬開発における重要なステップは、オキシメチレン架橋（—OCH ₂ —、図7）をプロネタロールのアリールエタノールアミン構造に挿入してプロプラノロールを生成できることの発見でした。プロプラノロールはアリールオキシプロパノールアミンであり、アリールエタノールアミンよりも強力なβ遮断薬です。今日、臨床で使用されているβ遮断薬のほとんどはアリールオキシプロパノールアミンです。オキシメチレン架橋が導入されると、側鎖の長さが長くなります。アリールオキシプロパノールアミンの側鎖は、ヒドロキシル基とアミン基を、側鎖の一部としてこの基を持たないβ遮断薬とほぼ同じ位置に配置する立体配座をとることができることが示されている。^[2]

プロプラノロールの発売後、β遮断薬の相対的な親油性が、その多様で複雑な薬理学における重要な要素となった。プロプラノロールの中枢誘発性副作用は、その高い親油性によるのではないかと疑われた。そのため、親水性部分を有利な位置に配置し、副作用が減少するかどうかを調べる類似体の合成に焦点が当てられた。親水性部分としてパラ-アシルアミノ基を選択して、科学者らはパラ-アシルフェノキシエタノールとプロパノールアミンのグループを合成し、臨床試験のためにプラクトロールを選択した。プラクトロールには、β遮断薬ではこれまで見られなかった心臓選択性（β _{1選択性）を示すという特性が1つあった。プラクトロールの研究では、}ベンゼン環上のメタまたはオルト位にアシルアミノ基を移動すると選択性は失われるが、β遮断自体は失われないことが示された。これはβ遮断薬の_{β1選択性に対する}パラ置換の重要性を示している。^[5]

図8はβ遮断薬の構造活性相関（SAR）を示しています。β遮断薬として機能させるためには、化合物に芳香族環とβエタノールアミンが含まれていることが不可欠です。芳香族環はベンゾヘテロ環（インドールなど）またはヘテロ環（チアジアゾールなど）のいずれかです。これは必須です。^{[5] [19]}側鎖は可変です。

• 側鎖のX部分は芳香族環に直接結合するか、または-OCH 2-基を介して結合することが_できる。
• Xが—CH ₂ CH ₂ —、—CH=CH—、—SCH ₂ —、または—NCH ₂ —の場合、活性はほとんどないか全くない。
• R ¹基は二次置換基としてのみ使用でき、分岐が最適な選択である。
• α、β、γ炭素上のアルキル（—CH _{3 ）置換基（X = —OCH 2} —の場合）は、特にα炭素でβ遮断を低下させる。

芳香族置換の一般的なルールは、オルト>メタ>パラです。これにより、非選択的 β 遮断薬が得られます。大きなパラ置換基は通常、活性を低下させますが、大きなオルト基はある程度の活性を保持します。炭素 2 と 6 の多置換により化合物は不活性になりますが、置換が炭素 3 と 5 にある場合は、ある程度の活性があります。最高の心臓選択性を得るには、置換基は次のようにする必要があります。パラ>メタ>オルト。すべての β 遮断薬は、( S )-アリールオキシプロピルアミンと ( R )-エタノールアミンの 1 つの異性体です。^[5]

数十年にわたり、β遮断薬は心臓血管医学で使用されてきました。β遮断薬は罹患率と死亡率を低下させることが証明されています。^[20]急性冠症候群では、β遮断薬は治療により死亡率が低下するため、臨床診療ガイドラインでクラスIAの適応症として推奨されています。 ^{[21] β遮断薬は、}カルシウムチャネル遮断薬とともに、心臓の作業負荷と酸素必要量を軽減します。β遮断薬は、単独では十分な効果が得られない場合、狭心症の治療に併用療法で使用されることがあります。 ^{[20] β遮断薬は、甲状腺}機能亢進症、不整脈、心房細動、心房粗動、心室頻拍の患者の抗不整脈薬として使用されます。β遮断薬による治療は、患者がすでに心筋梗塞を患っている場合の突然の心不全の発生率を低下させます。その理由は、おそらく抗不整脈作用と抗虚血作用によるものと考えられる。 ^[10] β遮断薬療法は、心不全とは関係なく、心筋梗塞にも有効である。この療法は、高リスク患者に非常に役立っている。^[22] β遮断薬は血圧を効果的に下げるが、高血圧治療の第一選択薬としては推奨されていない。チアジド系利尿薬、ACE阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬の方がより大きな効果を示すためである。^[23]そのため、β遮断薬は通常、カルシウムチャネル遮断薬などの他の血圧降下薬と併用される。^{[24]また、}心筋症、起立性調節障害、門脈圧亢進症などにも効果がある。^{[25] [26] [27]}

β遮断薬が臨床効果を発揮する疾患は、心血管疾患以外には少ない。これらの疾患については、以下のサブチャプターで述べる。また、β遮断薬が臨床効果を発揮するものの、第一選択薬とならない疾患もある。これらの疾患については、サブチャプターでは触れない。

本態性振戦の症状がかなり強い場合、非選択的β遮断薬は重要な治療選択肢であり、通常は第一選択薬です。研究では、プロプラノロールがこのカテゴリーで最も症状を軽減することが示されています。β遮断薬は単独でも併用でも使用できます。^[28]

緑内障は眼圧（IOP）の上昇によって引き起こされます。β遮断薬はIOPを下げるため、最も一般的な治療法です。局所用β遮断薬を使用する患者のほとんどは、目標のIOP低下を達成するために補助療法を必要とします。補助療法で最もよく使用される薬剤の1つはドルゾラミドです。^[29]

高血圧は妊娠10回に1回合併症を起こすと報告されており、妊娠中の最も一般的な疾患となっている。妊娠中の高血圧の正しい診断は重要であり、既存の高血圧と妊娠誘発性高血圧（妊娠性高血圧症および子癇前症症候群）を区別することに重点が置かれる。妊娠中の課題は、いつ降圧薬を使用するか、どのレベルの血圧を目標とするかを決定することである。^[30]薬物曝露に関連する胎児の健康への潜在的なリスクと、治療されていない病状（重度の高血圧）による母子へのリスクの間でバランスを取る必要がある。^[31]

妊娠中の降圧薬の使用は比較的一般的であり、増加しています。^{[ 32]}市販されている降圧薬のうち、妊婦で試験された薬はごく一部であり、多くは禁忌です。 [^要出典]赤ちゃんへの薬剤曝露をできるだけ少なくすることが重要です。^[30]妊娠中に軽度または中等度の高血圧の女性を降圧薬で治療することが有益かどうかは明らかではありません。^{[33] [31]}

妊娠初期の最も一般的な降圧薬はβ遮断薬です。妊娠中のβ遮断薬による治療の結果は議論の余地があります。β遮断薬治療と新生児の在胎週数に対する過小評価（SGA）および早産との関連を報告している研究もあれば、そうでない研究もあります。^[34]メタ分析に基づくと、妊娠初期の経口β遮断薬の使用では、重大な先天異常の確率は増加しませんでした。しかし、臓器特異的な奇形を調べた分析では、心血管欠陥、口唇裂、神経管欠損の確率が増加することが観察されました。^[35]米国食品医薬品局（FDA）は、β遮断薬を薬剤の安全性に応じて異なる妊娠カテゴリーに分類しており、カテゴリーはBからDまであります。つまり、妊娠中に完全に安全に使用できるβ遮断薬はありません。^[36]