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二分子求核置換反応（SN2反応）は、有機化学でよく見られる反応機構の一種です。SN2反応では、強い求核剤がsp3混成炭素原子に背面攻撃によって新たな結合を形成すると同時に、脱離基が反応中心から協奏的に（つまり同時に）脱離します。
S N 2という名称は、反応機構のヒューズ・インゴールド記号に由来します。「S N 」は求核置換反応であることを示し、「2」は二分子機構で進行することを示しており、これは反応種の両方が律速段階に関与していることを意味します。S N 2 が他の主要な求核置換反応であるS N 1 反応と異なる点は、律速段階である脱離基の置換が、S N 1における求核攻撃とは別個のものであることです。
この反応は、電気陰性度の高い安定な脱離基（多くの場合ハロゲン（Xと表記される））が結合した脂肪族sp3炭素中心で最も頻繁に起こる。求核剤（ Nuと表記）による攻撃によってC–Nu結合が形成されると同時に、C–X結合が切断される。この反応は、反応中心が五配位でほぼsp2混成軌道を持つ遷移状態を経て進行する。
S N 2 反応は、求核剤と基質間のHOMO-LUMO 相互作用と見なすことができます。この反応は、求核剤の占有された孤立電子対軌道が、中心炭素と脱離基の間の不完全なσ* 反結合性軌道に電子を供与するときにのみ起こります。反応の過程全体を通して、反応物の分子軌道から生成物の分子軌道への遷移の結果として、反応中心に ap 軌道が形成されます。[ 1 ]
最適な軌道重なりを実現するために、求核剤は脱離基に対して180°の角度で攻撃し、その結果、脱離基は反対側に押し出され、中心原子における四面体構造が反転した生成物が形成される。
例えば、真菌代謝産物であるマクロシジンAの合成では、求核剤としてフェノキシド基、脱離基としてハロゲン化物を用いたSN2反応による分子内環閉鎖段階を経てエーテルが形成される。[ 2 ]アルコキシドを求核剤とするこのような反応は、ウィリアムソンエーテル合成として知られている。
S N 2 反応を受ける基質がキラル中心を持つ場合、配置（立体化学と光学活性）の反転が起こる可能性があります。これはウォルデン反転と呼ばれます。たとえば、1-ブロモ-1-フルオロエタンは求核攻撃を受けて 1-フルオロエタン-1-オールを生成し、求核剤は HO −基です。この場合、反応物が左旋性であれば生成物は右旋性となり、その逆もまた同様です。[ 3 ]
反応速度に影響を与える4つの要因は、重要度の高い順に次のとおりです。[ 4 ] [ 5 ]
基質は反応速度を決定する上で最も重要な役割を果たす。SN2反応がより速く進行するためには、求核剤が中心炭素と脱離基の間のシグマ反結合性軌道に容易にアクセスできる必要がある。
SN2反応は、中心炭素に立体的にアクセスしやすい基質、すなわち、近くに立体的に邪魔な置換基が少ない基質でより速く起こります。メチル基および第一級基質が最も速く反応し、続いて第二級基質が反応します。第三級基質はSN2経路では反応しません。これは、求核剤と基質の近傍の基との間の立体障害が大きいため、SN1反応が先に起こるためです。
隣接するπ C=C系を持つ基質は、SN1反応とSN2反応の両方を促進する可能性がある。SN1では、アリルカルボカチオンとベンジルカルボカチオンは、正電荷の非局在化によって安定化される。一方、 SN2では、反応中心と隣接するπ系との共役が遷移状態を安定化させる。電子求引基はカルボカチオン中間体の正電荷を不安定化させるため、SN2反応を促進する。電子供与基は脱離基置換を促進し、SN1経路で反応する可能性が高くなる。[ 1 ]
基質と同様に、立体障害は求核剤の強さに影響します。例えば、メトキシド陰イオンはメチル求核剤であるため、立体障害がほとんどなく、強い塩基であり求核剤でもあります。一方、tert-ブトキシドは強い塩基ですが、3つのメチル基が炭素への接近を妨げるため、求核剤としては弱いです。求核剤の強さは電荷と電気陰性度にも影響されます。求核性は負電荷の増加と電気陰性度の減少とともに増加します。例えば、OH⁻は水よりも優れた求核剤であり、I⁻はBr⁻よりも優れた求核剤です（極性プロトン性溶媒中）。極性非プロトン性溶媒では、溶媒と求核剤の間に水素結合がないため、周期表の列を上るにつれて求核性が増加します。この場合、求核性は塩基性を反映します。したがって、 I−はBr−よりも弱い塩基であるため、I−はBr−よりも弱い求核剤となる。結論：強い/陰イオン性の求核剤は常にSN2型の求核置換反応を好む。
基質上の優れた脱離基は、 SN2反応の速度を速める。優れた脱離基は、炭素中心との結合が切断されることで生じる電子密度を安定化できる必要がある。この脱離基の能力の傾向は、脱離基の共役酸のpKa （ pKaH ）とよく一致する。pKaHの値が低いほど、脱離基はより速く置換される。
水、アルコール（R−OH）、アミン（R−NH 2 ）などの中性の脱離基は、求核攻撃前に炭素中心に結合しているときに正電荷を持つため、良い例です。ハロゲン化物（Cl −、Br −、I − 、 F −を除く）は、電気陰性度が追加の電子密度を安定化させるため、優れた陰イオン脱離基として機能します。フッ化物が例外なのは、炭素との結合が強いためです。
アルコールの脱離基反応性は、トシル酸エステル（−OTs）、トリフラート（−OTf）、メシル酸エステル（−OMs ）などのスルホン酸エステルによって高めることができる。脱離基としては、水酸化物（−OH）、アルコキシド（−OR）、アミド（−NR2 ）などが挙げられる。
フィンケルシュタイン反応は、脱離基が求核剤としても作用するSN2反応の一つである。この反応では、基質中のハロゲン原子が別のハロゲン原子と交換される。負電荷は両方のハロゲン原子上でほぼ安定化されるため、反応は平衡状態で進行する。
溶媒は反応速度に影響を与えます。なぜなら、溶媒は求核剤を囲む場合と囲まない場合があり、それによって炭素原子への接近を妨げたり妨げなかったりするからです。[ 6 ]テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒は、極性プロトン性溶媒よりもこの反応に適した溶媒です。これは、極性プロトン性溶媒が求核剤と水素結合し、脱離基を持つ炭素への攻撃を妨げるためです。誘電率が低い、または双極子末端が障害されている極性非プロトン性溶媒は、SN2型の求核置換反応を促進します。例：ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトンなど。同時に、溶媒和は求核剤の固有の強度にも大きな影響を与えます。極性プロトン性溶媒に見られる溶媒と求核剤間の強い相互作用は、より弱い求核剤をもたらします。対照的に、極性非プロトン性溶媒は求核剤と弱くしか相互作用しないため、求核剤の強度を低下させる能力は低い。[ 7 ] [ 8 ]
S N 2 反応の速度は、律速段階が求核剤濃度[ Nu − ]と基質濃度[RX]の両方に依存するため、二次反応である。[ 1 ]
これはSN1反応とSN2反応の重要な違いです。SN1反応では、求核剤は律速段階が終了した後に攻撃しますが、SN2反応では、求核剤は律速段階で脱離基を強制的に引き剥がします。言い換えれば、SN1反応の速度は基質の濃度のみに依存しますが、SN2反応の速度は基質と求核剤の両方の濃度に依存します。[ 1 ]
[ 9 ]によると、まれな（しかし予測可能な）場合を除いて、第一級および第二級基質はSN2機構のみで反応し、第三級基質はSN1反応を経由することが示されている。第二級炭素における求核置換反応の機構を決定することを複雑にする要因は2つある。
教科書に記載されている、 SN1機構で進行する二次基質の例では、脱離基として臭化物 (またはその他の優れた求核剤) が必ず使用されているため、二次炭素におけるアルキル求核置換反応の理解が 80 年間混乱している[3]。 Schleyer らによる 2-アダマンチル系 (SN2は不可能) の研究[ 11 ] 、 Weiner と Sneen によるアジド (優れた求核剤だが脱離基としては非常に劣る) の使用[ 12 ] [ 13 ]、スルホン酸脱離基 (非求核性で優れた脱離基) の開発、およびHughes らによる光学活性 2-ブロモオクタンの加溶媒分解における SN1 機構の最初の主張における重大な実験上の問題の実証[ 14 ] [3]により、二次基質は (まれだが予測可能な場合を除いて) 専らSN2機構で進行することが決定的に証明された。
S N 2 反応でよく起こる副反応はE2 脱離です。入射アニオンは求核剤ではなく塩基として作用し、プロトンを引き抜いてアルケンを生成します。この経路は立体的にかさ高い求核剤で有利になります。脱離反応は通常、エントロピーが増加するため高温で有利になります[ 15 ] 。この効果は、質量分析計内で起こるフェノラートと単純なアルキルブロミドの気相反応で実証できます。[ 16 ] [ 17 ]
臭化エチルの場合、反応生成物は主に置換生成物である。イソブチルブロミドのように求電子中心周辺の立体障害が増加すると、置換反応は起こりにくくなり、脱離反応が優勢となる。脱離反応を促進する他の要因としては、塩基の強さが挙げられる。塩基性の低い安息香酸エステル基質の場合、イソプロピルブロミドは55%の置換率で反応する。一般的に、この種の気相反応と溶液相反応は同じ傾向を示すが、前者では溶媒効果が排除される。
2008年に注目を集めた進展は、交差分子ビームイメージングと呼ばれる特殊な技術を用いて、塩化物イオンとヨウ化メチルの気相反応で観察されたSN2迂回機構に関するものである。塩化物イオンが十分な速度を持っている場合、ヨウ化メチル分子との最初の衝突により、実際のSN2置換機構が起こる前にヨウ化メチルが1回転する。 [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
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