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| シスタチオニンγリアーゼ | |||||||||
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 システイン代謝。シスタチオナーゼは下部反応を触媒します。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.4.1.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9012-96-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| シスタチオナーゼ（シスタチオニンγリアーゼ） | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | カナダ | ||||||
| NCBI遺伝子 | 1491 | ||||||
| HGNC | 2501 | ||||||
| オミム | 607657 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001902 | ||||||
| ユニプロット | P32929 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 4.4.1.1 | ||||||
| 軌跡 | 第1章 31.1ページ | ||||||
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シスタチオニンγ-リアーゼ（EC 4.4.1.1、CTHまたはCSE 、シスタチオナーゼとも呼ばれる、系統名L -シスタチオニン システイン-リアーゼ（脱アミノ化、2-オキソブタン酸形成） ）は、シスタチオニンをシステイン、2-オキソブタン酸（α-ケト酪酸）、およびアンモニアに分解します。
- L-シスタチオニン + H 2 O = L-システイン + 2-オキソブタン酸 + NH 3 (全体の反応)
- (1a) L-シスタチオニン = L-システイン + 2-アミノブタ-2-エノエート
- (1b) 2-アミノブタ-2-エノエート = 2-イミノブタノエート（自発的）
- (1c) 2-イミノブタン酸 + H 2 O = 2-オキソブタン酸 + NH 3 (自発的)
ピリドキサールリン酸はこの酵素の補欠分子族である。 [1] [2] [3]
シスタチオニン γ-リアーゼは以下の脱離反応 も触媒します。
一部の細菌や哺乳類（ヒトを含む）では、この酵素が硫化水素の生成に関与している。[2] [5]硫化水素は、体内の細胞シグナル伝達に役割を果たすことが最近発見された数少ないガスの1つである。 [6]
酵素のメカニズム
シスタチオナーゼはピリドキサールリン酸を利用してシスタチオニンの硫黄-ガンマ炭素結合の切断を促進し、システインを放出します。[3] リジン残基はα-イミノ酪酸を放出することで内部のアルジミンを再形成します。その後、外部のケチミンが加水分解され、α-ケト酪酸が形成されます。[7]
シスタチオニンのアミノ基は脱プロトン化され、内部のアルジミンの求核攻撃を受ける。一般的な塩基によるさらなる脱プロトン化により、外部のアルジミンが形成され、リジン残基が除去される。塩基性リジン残基は次にアルファ炭素を脱プロトン化し、電子密度をピリジン環の窒素に押し込むことができる。[3]ピリドキサールリン酸は、このカルボアニオン中間体を安定化するために必要である。そうでなければ、プロトンのpKa が高くなりすぎる。[7]次にベータ炭素が脱プロトン化され、アルファ-ベータ不飽和が生成され、孤立電子対がアルジミン窒素に押し込まれる。アルジミンを再形成するために、この孤立電子対が押し戻され、硫黄-ガンマ炭素結合が切断され、システインが放出される。[3]
ガンマ脱離後、ビニルグリオキシレートのピリドキサミン誘導体が残る。ピリジン窒素からの孤立電子対はガンマ炭素に電子密度を押し上げ、リジンによってプロトン化される。次にリジンは外部のアルジミンを攻撃し、ベータ炭素に電子密度を押し上げ、一般的な酸によってプロトン化される。次にイミンは加水分解されてα-ケト酪酸が放出される。リジン残基の脱プロトン化によりアンモニアが放出され、触媒サイクルが完了する。[7]
シスタチオニンガンマリアーゼも、存在する反応物の濃度に応じてガンマ合成酵素活性を示す。[8]ビニルグリオキシレート誘導体の形成後に分岐するまで、メカニズムは同じである。ガンマ合成酵素機構では、ガンマ炭素が硫黄求核剤によって攻撃され、新しい硫黄-ガンマ炭素結合が形成される。[7] [8]
酵素の構造
シスタチオニンγリアーゼは、Cys/Met代謝PLP依存性酵素ファミリーの一員である。他のメンバーには、シスタチオニンγシンターゼ、シスタチオニンβリアーゼ、メチオニンγリアーゼなどがある。[8]また、より広範なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼファミリーの一員でもある。 [1] [8]他の多くのPLP依存性酵素と同様に、シスタチオニンγリアーゼはD2対称性を持つ四量体である。[8]
ピリドキサールリン酸は活性部位のLys212に結合している。 [ 2]
疾患の関連性
システインは、眼球におけるグルタチオンの合成経路における律速 基質である。グルタチオンは抗酸化物質であり、眼球内のクリスタリンを活性酸素種から保護する。変性したクリスタリンは白内障を引き起こす可能性がある。シスタチオナーゼも活性酸素種の標的である。したがって、シスタチオナーゼが酸化されると、その活性が低下し、眼球内のシステインとグルタチオンが減少し、抗酸化物質の利用可能性が低下し、シスタチオナーゼ活性がさらに低下する。シスタチオナーゼ活性の欠乏は、癌患者やエイズ患者のグルタチオン枯渇にも寄与することがわかっている。[9]
シスタチオナーゼの変異や欠損はシスタチオニン尿症と関連している。変異T67IおよびQ240Eは、酵素機能に不可欠な補因子であるピリドキサールリン酸に対する酵素の親和性を弱める。[2] H 2 Sの低レベルもマウスの高血圧と関連している。[10]
シスタチオナーゼの活性増加によるH2Sの過剰レベルは、内毒素血症、急性膵炎、出血性ショック、および糖尿病と関連している。[2]
プロパルギルグリシンとβ-シアノアラニンは、高H2Sレベルの治療に使用されるシスタチオナーゼの2つの不可逆的阻害剤です。機構的には、プロパルギルグリシンのアミノ基がアルジミンを攻撃して外部アルジミンを形成します。次にアルキンのβ位が脱プロトン化されてアレンを形成し、これがTyr 114のフェノールによって攻撃されます。内部アルジミンは再生できますが、新しく生成されたビニルエーテルが活性部位を立体的に妨げ、システインがピリドキサールリン酸を攻撃するのをブロックします。[2]
規制
H 2 Sは10～80μMの濃度でシスタチオナーゼの転写を減少させます。しかし、120μM付近の濃度では転写が増加し、160μMを超える濃度では完全に阻害されます。[6]
参照
参考文献
- ^ ab Berg, JM, Tymoczko, JL, & Stryer, L. (2012).生化学（第7版）. ニューヨーク: WH Freeman Company.
- ^ abcdefg Sun Q, Collins R, Huang S, Holmberg-Schiavone L, Anand GS, Tan CH, van-den-Berg S, Deng LW, Moore PK, Karlberg T, Sivaraman J (2009). 「H2S の生成に関与する酵素であるヒトシスタチオニン γ-リアーゼの阻害メカニズムの構造的基礎」J. Biol. Chem . 284 (5): 3076–85. doi : 10.1074/jbc.M805459200 . PMID 19019829.
- ^ abcd Steegborn C, Clausen T, Sondermann P, Jacob U, Worbs M, Marinkovic S, Huber R, Wahl MC (1999). 「組換えヒトシスタチオニンγリアーゼの速度論と阻害。トランスサルフレーションの合理的制御に向けて」。J . Biol. Chem . 274 (18): 12675–84. doi : 10.1074/jbc.274.18.12675 . PMID 10212249.
- ^ Yamanishi T, Tuboi S (1981). 「ラット肝臓γ-シスタチオナーゼによって触媒されるL-シスチン切断反応のメカニズム」J. Biochem . 89 (6): 1913–21. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133393. PMID 7287665.
- ^ Wang R (2010年3月). 「有毒ガス、命の恩人」. Scientific American . 302 (3): 66–71. Bibcode :2010SciAm.302c..66W. doi :10.1038/scientificamerican0310-66. PMID 20184185.
- ^ ab Wang M, Guo Z, Wang S (2013). 「哺乳類細胞における外因性硫化水素によるシスタチオニンγリアーゼの調節における特定の条件の影響」Biochem. Genet . 51 (7–8): 503–13. doi :10.1007/s10528-013-9581-1. PMID 23515848. S2CID 6865017.
- ^ abcd Brzovic P、Litzenberger Holbrook E (1990 年 1 月)。「大腸菌シスタチオニン γ-シンターゼの反応機構: ピリドキサールリン酸依存性 γ-除去および γ-置換反応における重要な中間体としてのビニルグロキシレートのピリドキサミン誘導体の直接的証拠」。生化学。29 ( 2 ): 442–451。doi :10.1021/bi00454a020。PMID 2405904 。
- ^ abcde Messerschmidt A, Worbs M, Steegborn C, Wahl MC, Huber R, Laber B, Clausen T (2003). 「Cys-Met代謝PLP依存性酵素ファミリーの酵素特異性の決定因子：酵母由来シスタチオニンガンマリアーゼの結晶構造とファミリー内構造比較」Biol. Chem . 384 (3): 373–86. doi :10.1515/BC.2003.043. PMID 12715888. S2CID 24552794.
- ^ Sastre J、Martín JA、Gómez-Cabrera MC、Pereda J、Borrás C、Pallardó FV、Viña J (2005)。「加齢に伴う酸化ダメージにより、ラットの水晶体の 50% 以上でガンマシスタチオナーゼが欠損：白内障形成との関連性」。Free Radic. Biol. Med . 38 (5): 575–82. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.11.029. PMID 15683713。
- ^ Yang G, Wu L, Jiang B, Yang W, Qi J, Cao K, Meng Q, Mustafa AK, Mu W, Zhang S, Snyder SH, Wang R (2008). 「生理的血管弛緩剤としてのH2S：シスタチオニンγリアーゼ欠損マウスの高血圧」Science . 322 (5901): 587–90. Bibcode :2008Sci...322..587Y. doi :10.1126/science.1162667. PMC 2749494. PMID 18948540 .
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるシスタチオニン + ガンマリアーゼ
