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| 名前 | |
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| IUPAC名
2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン、6-[(R)-ヒドロキシ[(2aS,3R,4S,5aS,7R)-2,2a,3,4,5,5a,6,7-オクタヒドロ-3-メチル-4-(スルホオキシ)-1H-1,8,8b-トリアザアセナフチレン-7-イル]メチル]-
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| その他の名前
シリンドロスペルモプシン[要出典]
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.229.780 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ７Ｓ | |
| モル質量 | 415.43 |
| 外観 | 白無地 |
| 高い | |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
 
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| 危険 | |
| H300、H341、H370 | |
| P201、P202、P260、P264、P270、P281、P301+P310、P307+P311、P308+P313、P321、P330、P405、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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シリンドロスペルモプシン（略称：CYN、またはCYL）は、さまざまな淡水シアノバクテリアによって生成されるシアノトキシンです。[1] CYNは、グアニジノ基と硫酸基を含む多環式ウラシル誘導体です。また、両性イオンであるため、非常に水溶性です。CYNは肝臓と腎臓の組織に有毒であり、タンパク質合成を阻害し、DNAやRNAを共有結合で修飾すると考えられています。シリンドロスペルモプシンが発がん性物質であるかどうかは不明ですが、マウスでは腫瘍誘発活性がないようです。[2]
CYN は、オーストラリアのクイーンズランド州パーム島で謎の病気が発生した後に初めて発見されました。この病気の発生は、地元の飲料水供給源におけるCylindrospermopsis raciborskiiの大量発生にまでさかのぼり、その後毒素が特定されました。毒素の分析により、 1992 年に化学構造が提案され、2000 年に合成が達成された後に修正されました。毒性のあるものも毒性のないものも含め、CYN の類似体がいくつか単離または合成されています。
C. raciborskiiは主に熱帯地域で観察されていますが、最近ではオーストラリア、北米、南米、ニュージーランド、ヨーロッパの温帯地域でも発見されています。[3]しかし、C. raciborskiiのCYN産生株はヨーロッパでは確認されていませんが、大陸全体に生息する他のいくつかのシアノバクテリア種はそれを合成することができます。[3]
発見
1979年、オーストラリアのクイーンズランド州パーム島の住民138人が、胃腸炎のさまざまな症状で入院した。全員が子供で、成人10人が感染したが入院はしなかった。腹痛や嘔吐などの初期症状は肝炎に似ており、その後の症状には腎不全や血便がみられた。尿検査では、多くの患者でタンパク質、ケトン体、糖の濃度が高く、少数の患者で血液やウロビリノーゲンも検出された。尿検査、糞便顕微鏡検査、毒物検査では、症状との統計的な関連性は示せなかった。患者は全員4～26日以内に回復し、当時は発生の明らかな原因は不明だった。原因としては水質の悪さと食事が当初は考えられていたが、決定的な根拠はなく、この病気は「パーム島ミステリー病」と呼ばれた。[4]
当時、この発生は地元の飲料水供給における深刻な藻類の異常発生と一致していることが注目され、すぐに問題のダムに焦点が当てられた。この「謎の病気」の疫学的調査により、後にソロモンダムが関係していることが確認された。罹患した人々はダムの水を使用していたからである。最近行われた藻類の異常発生に対する硫酸銅による処理により藻類細胞が溶解し、水中に毒素が放出されたことが明らかになった。 [5]ダムの調査により、周期的な藻類の異常発生は主に3種のシアノバクテリア 株によって引き起こされていることが明らかになった。2種はアナベナ属のもので、もう1種はオーストラリアの海域ではこれまで知られていなかったCylindrospermopsis raciborskiiである。 [6] 3種のマウスによる生物学的検定では、2種のアナベナ属は無毒であったが、C. raciborskii は極めて有毒であることが実証された。[7]その後、原因物質の単離により毒素シリンドロスペルモプシンが特定されました。[8]
その後の報告書では、水中の過剰な銅が病気の原因であると提案された。過剰な投与は、藻類の駆除に現場の資格を持たない最低コストの請負業者を雇った後に起こった。[9]
化学
構造決定
オリジナルのパームアイランド株から培養されたシアノバクテリアを用いた毒素の分離は、水性抽出物のゲル濾過とそれに続く逆相HPLCによって達成された。構造解明は質量分析法（MS）と核磁気共鳴法（NMR）実験によって達成され、構造（後にわずかに誤りであることが判明）が提案された（図1）。[8]
このほぼ正しい分子は、三環式 グアニジン基（環A、B、C）とウラシル環（D）を持っています。分子の両性イオン性により、分子内の荷電領域の存在が双極子効果を生み出し、極性 溶媒に適しているため、この分子は水溶性が非常に高くなります。NMRスペクトルの重要な信号がpHの小さな変化に敏感であることから、ウラシル環はケト/エノール 互変異性関係にあり、水素移動によって2つの異なる構造が生じることが示唆されています（図2）。当初は、エノール互変異性体のウラシル基とグアニジン基の間の水素結合により、これが主要な形態になると提案されました。[8]
類似品
C. raciborskiiの2 番目の代謝物は、 UVおよび MS 実験中に CYN のピークに付随するピークが頻繁に観察された後に、シアノバクテリアの抽出物から特定されました。MS および NMR 法による分析の結果、この新しい化合物はウラシル環に隣接する酸素が欠落していることが判明し、デオキシシリンドロスペルモプシンと命名されました (図 3)。[10]
1999年には、 CYNのエピマーである7-エピサイクリンドロスペルモプシン（エピCYN）が、アファニゾメノン・オバリスポラムの微量代謝物として同定されました。これは、イスラエルのキネレット湖で採取されたシアノバクテリアからCYNを単離しているときに起こりました。[11]この分子の提案された構造は、ウラシル環に隣接する ヒドロキシル基の向きだけがCYNと異なっていました（図4）。
全合成
CYNの合成アプローチはピペリジン環（A）から始まり、環BとCの環化へと進んだ。 [12] CYNの最初の全合成は2000年に20段階のプロセスを経て報告された。[13]
合成方法の改良により、 2001年にCYNの立体化学が改訂されました。エピCYNの6つの立体中心をそれぞれ制御する合成プロセスにより、CYNとエピCYNの両方の元の割り当ては、実際には正しい構造の反転であることが判明しました。[14] WhiteとHansenによる別のアプローチは、これらの絶対配置を支持しました（図5）。[15]この正しい割り当ての時点では、エノール型が優勢ではないことが示唆されていました。[14]
安定性
CYNの毒性に関連する重要な要素の1つは、その安定性です。毒素は藻類抽出物中で日光にさらされると急速に分解することがわかっていますが、 pHや温度の変化による分解には耐性があり、純粋な固体または純水中では分解が見られません。その結果、濁った動かない水の中では毒素が長期間残留する可能性があり、水を沸騰させるとシアノバクテリアは死滅しますが、毒素は除去されない可能性があります。[16]
毒物学
毒性効果
ホーキンスらは、マウスのバイオアッセイで、パームアイランド株の抽出物を使用して、CYNの毒性効果を実証しました。急性中毒のマウスは、食欲不振、下痢、あえぎ呼吸を示しました。剖検の結果、肺、肝臓、腎臓、小腸、副腎に出血が見られました。組織病理学では、肝臓と肺の血管に用量依存的に肝細胞が壊死し、脂質が蓄積し、フィブリン血栓が形成され、腎臓のさまざまな部位に上皮細胞壊死が見られました。 [7]
より最近のマウスを用いたシリンドロスペルモプシンの効果に関するバイオアッセイでは、致死量と非致死量の両方で肝臓重量の増加が明らかになった。さらに肝臓は暗色に見えた。致死量を投与されたマウスでは肝細胞の広範な壊死が見られ、非致死量を投与されたマウスでも局所的な損傷が観察された。[17]
毒性
1985年に行われたCYNの毒性に関する最初の推定では、腹腔内注射による24時間後のLD50は、マウス体重1kgあたり凍結乾燥培養物64±5 mgでした。[7] 1997年のさらなる実験では、LD50は24時間で52 mg/kg、7日で32 mg/kgと測定されましたが、データは、使用された超音波処理細胞の分離物に別の毒性化合物が存在することを示唆していました。 [18] Ohtaniら[8]による24時間毒性に関する予測はかなり高く、測定された24時間毒性レベルが比較的低かった理由として、別の代謝物が存在することが提案されました。[18]
CYNのヒトへの摂取経路として最も可能性が高いのは経口摂取であるため、マウスで経口毒性実験が行われた。経口LD50は4.4～6.9 mg CYN/kgであり、食道胃粘膜の潰瘍形成に加え、症状は腹腔内投与の場合と一致していた。胃の内容物には 培養物が含まれていたため、これらのLD50の数値は過大評価されている可能性があることが示された。 [ 19]
CYNへの曝露のもう一つの方法は、人工甘味料による腸内微生物叢の変化に関連しています。ロサンゼルスのシーダーズ・サイナイ病院でルチ・マサー医師が実施したアスパルテームを含む研究では、アスパルテーム使用者の十二指腸でCYNが基準値の4倍のレベルに達し、細菌種の変化も見られました。[20]
作用機序
CYN中毒に関連する病理学的変化は、タンパク質合成の阻害、膜の増殖、細胞内の脂質蓄積、そして最終的に細胞死という4つの異なる段階に分かれると報告されている。剖検で摘出されたマウスの肝臓を調べたところ、CYNを腹腔内注射すると、16時間後には粗面小胞体（rER）のリボソームが剥離し、24時間後には滑面小胞体とゴルジ体の膜系の顕著な増殖が起こった。48時間後には小さな脂肪滴が細胞体に蓄積し、100時間後には肝小葉の肝細胞が機能できないほど破壊された。[21]
タンパク質合成阻害のプロセスは不可逆的であることが示されているが、これがこの化合物の細胞毒性の決定的な方法ではない。Froscioらは、CYNには少なくとも2つの異なる作用モードがあると提唱した。1つは以前に報告されたタンパク質合成阻害であり、もう1つは未だ明らかになっていない細胞死を引き起こす方法である。細胞はタンパク質合成を90%阻害しても長期間（最長20時間）生存でき、生存能力を維持できることが示されている。[22] CYNは16～18時間以内に細胞毒性を示すため[23]、細胞死の原因は他のメカニズムである可能性が示唆されている。
シトクロムP450はCYNの毒性に関与していると考えられており、P450の作用を阻害するとCYNの毒性が減少する。[ 24] CYNの活性化P450由来代謝物（または代謝物）が毒性の主な原因であると提案されている。[22] Shawらは、毒素が体内で代謝され、肝臓組織に結合した代謝物が生じ、ラットの肝細胞では他の細胞タイプよりも損傷が蔓延していることを実証した。[25]
CYNの構造には硫酸基、グアニジン基、ウラシル基が含まれているため、CYNはDNAまたはRNAに作用すると考えられています。Shawらは、マウスのDNAにCYNまたはその代謝物が共有結合することを報告し、 [25] DNA鎖切断も観察されています。[26] Humpageらもこれを支持し、さらに、CYN（または代謝物）は細胞分裂中に紡錘体またはセントロメアに作用し、染色体全体の損失を引き起こすと仮定しました。[27]
CYNのウラシル基は毒素のファーマコフォアとして同定されている。2つの実験では、ウラシル環のビニル 水素原子を塩素原子に置き換えて5-クロロシリンドロスペルモプシンを形成し、ウラシル基をカルボン酸に切断してシリンドロスペルミン酸を形成した（図6）。両方の生成物は、CYNのLD 50の50倍であっても無毒であると評価された。[28]デオキシシリンドロスペルモプシンの構造の以前の決定では、化合物の毒性評価が行われた。CYNの5日間の中央致死量の4倍を腹腔内注射されたマウスは、毒性効果を示さなかった。この化合物は比較的豊富であることが示されたため、この類似体は比較的無毒であると結論付けられた。 [10] CYNとエピCYNは両方とも毒性があることを考えると、[11]ウラシル架橋上の ヒドロキシル基は毒性に必要であると考えられます。今のところ、CYNとエピCYNの相対的な毒性は比較されていません。
生合成
シリンドロスペルモプシン生合成遺伝子クラスター（BGC）は、 2008年にCylindrospermopsis raciborskii AWT205から記載されました。[29]
関連する有毒植物の大量発生とその影響
パーム島での発生以来、CYNを産生するシアノバクテリアの種が他にいくつか特定されている：Anabaena bergii、Anabaena lapponica [30] 、Aphanizomenon ovalisporum [31]、 Umezakia natans [32] 、Raphidiopsis curvata [ 33]、Aphanizomenon issatschenkoi [34]。オーストラリアには、Anabaena circinalis、Microcystis種、C. raciborskiiの3つの主要な有毒シアノバクテリアが存在します。これらのうち、CYNを産生するC. raciborskiiは、パーム島での発生だけでなく、この種がより温帯地域に広がっていることからも、かなりの注目を集めています。以前は、この藻類は熱帯性としてのみ分類されていましたが、最近ではオーストラリア、ヨーロッパ[3] 、南北アメリカ[6]、ニュージーランドの温帯地域でも発見されています[ 35]。
1997年8月、クイーンズランド州北西部の農場で、雌牛3頭と子牛10頭がシリンドロスペルモプシン中毒で死亡した。藻類が大量発生した近くのダムを検査したところ、 C. raciborskiiであることが確認された。HPLC /質量分析法による分析で、バイオマスのサンプルにCYNが存在することが明らかになった。子牛の1頭の剖検では、肝臓と胆嚢が腫れ、心臓と小腸に出血が見られた。肝臓組織の組織学的検査は、CYNに感染したマウスで報告されたものと一致した。[17]これは、オーストラリアでC. raciborskii が動物の死亡を引き起こした最初の報告であった。
オーストラリアのタウンズビルにある養殖池でのC. raciborskiiの大発生の影響が 1997 年に評価されました。この池にはレッドクローザリガニが飼育されており、餌の過剰摂取を抑えるためにLake Eacham Rainbowfishの群れも飼育されていました。分析の結果、水には細胞外および細胞内の両方のCYN が含まれており、ザリガニはこれを主に肝臓に蓄積していましたが、筋肉組織にも蓄積していました。消化管の内容物を検査したところ、シアノバクテリア細胞が見つかり、ザリガニが細胞内毒素を摂取したことが示されました。大発生の抽出物を使用した実験では、細胞外毒素を直接組織に取り込むことも可能であることが示されました。このような生体内蓄積は、特に養殖業では懸念事項であり、特に人間が製品の最終消費者である場合はなおさらです。[36]
シアノバクテリアの大発生の影響は、経済的な観点から評価されている。1991年12月、世界最大の藻類の大発生がオーストラリアで発生し、ダーリング・バーウォン川の1000kmが影響を受けた。[37] 100万人日分の飲料水が失われ、発生した直接的なコストは130万豪ドル以上となった。さらに、2000日分のレクリエーション施設も失われ、観光、宿泊、輸送などの間接的に影響を受ける産業を考慮すると、経済コストは1000万豪ドルと推定された。[38]
水サンプルの現在の分析方法
現在の方法には、液体クロマトグラフィーと質量分析法（LC-MS）、[39] [40]マウスバイオアッセイ、[41]タンパク質合成阻害アッセイ、逆相HPLC-PDA（フォトダイオードアレイ）分析などがある。HPLC-MSに匹敵すると思われる無細胞タンパク質合成アッセイが開発されている。[20]
参照
参考文献
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