ノジュラリン

ノジュラリンR

名前
その他の名前 シクロ[(2 S ,3 S ,4 E ,6 E ,8 S ,9 S )-3-アミノ-9-メトキシ-2,6,8-トリメチル-10-フェニル-4,6-デカジエノイル-D-γ-グルタミル-(2 Z )-2-(メチルアミノ)-2-ブテノイル-(3 S )-3-メチル-D- β-アスパルチル-L-アルギニル]
識別子
CAS番号	118399-22-7 はい
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:80043 はい
チェムBL	番号: はい
ケムスパイダー	10471625 はい
EC番号	621-437-9
ケッグ	C15713 はい
パブケム CID	14217092
ユニ	0979BIK2QU はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID60880022
InChI InChI=1S/C41H60N8O10/c1-8-31-38(54)48-34(40(57)58)26(5)36(52)46-29(15-12-20-44-41(42) 43)37(53)45 -28(25(4)35(51)47-30(39(55)56)18-19-33(50)49(31)6)17-16-23(2)21-24(3)32 (59-7)22-27-13-10-9-11-14- 27/h8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30,32,34H,12,15,18-20,22H2,1-7H3,(H,45,53)( H,46,52)(H,47,51)(H,48,54)(H,55,56)(H,57,58)(H4,42,43,44)/b17-16+,23 -21+,31-8-/t24-,25-,26-,28-,29-,30+,32-,34+/m0/s1 いいえ キー: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N いいえ
笑顔 C/C=C\1/C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N1C)C(=O)O)C)/C=C/C(=C/[C@H](C)[C@H](CC2=CC=CC=C2)OC)/C)CCCNC(=N)N)C)C(=O)O
プロパティ
化学式	Ｃ41Ｈ60Ｎ8Ｏ10​​​​​​​
モル質量	824.977 グラムモル−1
危険
GHSラベル:
ピクトグラム
シグナルワード	危険
危険有害性情報	H300、H310、H315、H317、H319、H330、H335
注意事項	P260、P261、P262、P264、P270、P271、P272、P280、P284、P301+P310、P302+P350、P302+P352、P304+P340、P305+P351+P338、P310、P312、P320、P321、P322、P330、P332+P313、P333+P313、P337+P313、P361、P362、P363、P403+P233、P405、P501
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 いいえ 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

ノジュラリンは、シアノバクテリアNodularia spumigena ^[1]などによって生成される強力な毒素です。^[2]この水生の光合成シアノバクテリアは、世界中の汽水域で藻類の大量発生として目に見えるコロニーを形成します。^[3] Nodularia spumigenaの晩夏の大量発生は、世界最大のシアノバクテリアの大量発生の 1 つです。シアノバクテリアは多くの毒性物質で構成されていますが、最も顕著なのはミクロシスチンとノジュラリンです。この 2 つは簡単に区別できません。この 2 つには構造と機能の大きな相同性があり、ミクロシスチンの方が詳細に研究されています。このため、ミクロシスチンから得られた事実はノジュラリンにまで及ぶことがよくあります。^[4]

ノジュラリンRが主な毒素変異体ですが、これまでに10種類のノジュラリンの変異体が発見されています。ノジュラリンは環状の非リボソーム性ペンタペプチドで、N-メチルジデヒドロアミノ酪酸やβ-アミノ酸ADDAなどのいくつかの珍しい非タンパク質性 アミノ酸を含んでいます。これらの化合物は比較的安定した化合物であり、光、温度、マイクロ波による分解はほとんどありません。^[5]

ノジュラリンは、胃腸炎、アレルギー性刺激反応、肝疾患の原因となることが多い。^[6]ノジュラリン-Rは、ヒトや他の動物の肝臓に深刻な損傷を引き起こす可能性のある強力な肝毒性物質として最も悪名高い。ノジュラリン（ミクロシスチン-LRから拡張）のWHO飲料水濃度制限は1.5 ug / Lである。^[7]

ノジュラリン-Rの分子式はC ₄₁ H ₆₀ N ₈ O ₁₀で、平均分子量は824.963 g/molです。この化合物には8つの立体中心があります。^[8]これは固体です。メタノールでは、ノジュラリンは2 mg/mL溶解します。^[9]温度が104F以上、pHが1未満、pHが9を超えるとゆっくりと分解します。 ^[10]ノジュラリンは、通常、水生条件下での加水分解や酸化による分解に対して耐性があります。^[11]ノジュラリンの危険な分解生成物は、一酸化炭素と二酸化炭素です。^[12]

ノジュラリンの構造の基本的な枠組みは、D-Masp ¹ - Z ² -Adda ³ -D-γ-Glu ⁴ - Mdhb ⁵であり、ここでZは可変アミノ酸である。系統名「ノジュラリン-Z」（略してNOD- Z）は、アミノ酸の1文字コード（利用可能な場合、そうでない場合はより長いコード）に基づいて割り当てられる。一般的なNOD-Rの場合、Zアミノ酸はアルギニンである。^[13]

ノジュラリンは主に肝臓を標的とするが、血液、腸、腎臓にも蓄積する。^[14]肝臓では、この標的化により細胞骨格の損傷、壊死、肝細胞の急速な水疱形成が起こる。細胞死と急速な水疱形成は肝臓のより細い血管も破壊する。この損傷により肝臓に血液が溜まり、肝臓の重量が 100% 増加する可能性がある。ノジュラリン中毒による死亡は、この出血性ショックにより起こる。これは即効性があり、高用量を摂取してから数時間以内に起こる。^[15]

分子レベルでさらに詳しく見ると、ノジュラリンは複雑な方法で処理されて毒性効果を引き起こします。消化中、ノジュラリンは胆汁酸キャリア輸送システムの非特異的有機アニオントランスポーターによる積極的な取り込みにより、小腸から肝臓に拡散します。このトランスポーターは、消化管、腎臓、脳、肝臓で発現しています。^[16]肝臓に入ったノジュラリンは、3つの重要な酵素、具体的にはセリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼの触媒ユニット、タンパク質ホスファターゼ1（PP-1）とタンパク質ホスファターゼ2A（PP-2A）、およびタンパク質ホスファターゼ3（PP-3）を阻害します。^[17]これらの酵素は、タンパク質からリン酸を除去することで作用し、タンパク質の機能を阻害します。

ノジュラリンのADDA側鎖（特にADDAが6E二重結合を有する部分）とホスファターゼの環状構造から遊離したD-グルタミルカルボキシル基が関与する最初の非共有結合相互作用が毒性の原因である。ADDA基は疎水性溝と相互作用し、活性部位の溝への基質のアクセスを阻害することで酵素（ホスファターゼ）の活性を阻害する。毒素-ホスファターゼ結合相互作用（ノジュラリン-PP-1、ノジュラリン-PP-2A）は非常に強力である。これにより酵素活性が阻害される。注目すべきは、ノジュラリンがミクロシスチンと異なる点である。ノジュラリンはタンパク質ホスファターゼに非共有結合で結合するのに対し、ミクロシスチンは共有結合で結合する。^[18]

さらなる相互作用には、ノジュラリンのメチルデヒドロアラニン残基の求電子性α、β不飽和カルボニルとPP-1のシステイン273のチオールとのマイケル付加共有結合が含まれる。^[19]ステップ2の共有結合は酵素活性の阻害に必須ではないが、活性を媒介するのに役立つ。この共有結合がないと、ノジュラリンのホスファターゼに対する親和性は10倍以上減少する。^[20]タンパク質ホスファターゼの阻害は、細胞骨格タンパク質および細胞骨格関連タンパク質のリン酸化の増加をもたらす。細胞の中間径フィラメント、特にサイトケラチン8およびサイトケラチン18の過剰リン酸化は、タンパク質不均衡の主な原因である。タンパク質不均衡はこれらのタンパク質の再分布および再配置を刺激し、細胞全体の形態および膜の完全性を変化させる。より具体的には、この再分布は肝細胞骨格のアクチン微小フィラメントの崩壊とα-アクチニンおよびタリンの転位につながる。隣接細胞との接触が減少し、洞毛細血管は安定性を失い、それが急速に肝内出血につながり、しばしば重篤な肝機能障害または死亡につながる。^[21]

ノジュラリンはさらに、反応性酸化種（ROS）、具体的にはスーパーオキシドとヒドロキシラジカルの形成に関与しており、その結果、脂質、タンパク質、DNAの過酸化を介して酸化的DNA損傷を引き起こしますが、そのメカニズムは不明です。^[22]

ノジュラリンは、細菌が腫瘍誘発および腫瘍促進活性を有するため、発癌の脅威として大きな注目を集めています。その腫瘍促進活性はミクロシスチンよりもはるかに強力です。これは、ノジュラリンのリング構造が小さく、肝細胞に取り込まれやすいためだと考えられています。この腫瘍促進活性は、TNF-αおよびプロトオンコゲンの遺伝子発現誘導によって達成されますが、正確なメカニズムは不明です。さらに、腫瘍抑制遺伝子産物である網膜芽細胞腫およびp53は、リン酸化によって不活性化されます（上記参照）。腫瘍抑制因子が不活性化されると、腫瘍の増殖が起こる可能性が高くなります。

公衆衛生と疫学の観点から見ると、中国の地域では池、溝、川、浅い井戸の水に含まれるノジュラリンとミクロシスチンが原発性肝がんの発生と相関関係にある。^[23]

ラットの実験では、動物を非致死量のノジュラリンに曝露し、腫瘍誘発および腫瘍促進活性による発がん性の証拠が得られました。これは、PP-1 および PP-2A の阻害によって達成されます。ノジュラリンは、がん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子である腫瘍壊死因子アルファ、c-jun、jun-B、jun-D、c-fos、fos-B、およびfra-1遺伝子発現に関与していることが示唆されています。ノジュラリンの発がん性をよりよく理解するには、より多くのデータが必要です。^[24]

曝露の症状には、口の周りの水疱、喉の痛み、頭痛、腹痛、吐き気や嘔吐、下痢、乾いた咳、肺炎などがあります。^[25]致死量未満を長期間摂取した場合、肝臓へのダメージが肝疾患の慢性症状として現れることがあります。これらの症状には、黄疸、出血しやすい、腹部の腫れ、精神の見当識障害や混乱、眠気や昏睡などがあります。

ノジュラリンは、通常、魚や植物などの水生生物に影響を与えます。しかし、特定のケースでは、ノジュラリンが犬、羊、および人間の死の原因として挙げられています (dawson ら)。ノジュラリン中毒は人間にはあまり多くなく、ノジュラリン中毒として報告され、確認されたケースはごくわずかです。

ノジュラリンは、摂取、吸入、経皮接触によって症状を引き起こす可能性がある。曝露の方法には、レクリエーションスポーツ、プロの釣り、またはシャワーなどの家庭での使用における細菌の吸引、皮膚曝露、摂取、および/または吸入が含まれる。^[26]従来の水処理プロセスでは、原水からノジュラリンとミクロシスチンを完全に除去できない。^[27]ノジュラリンは、汚染された飲料水または汚染された魚介類を介して摂取されることもある。具体的には、ノジュラリンは、バルト海のハマグリ、ムール貝、ヒラメ、タラ、イトヨで比較的高濃度で検出されており、ニシンとサケでは比較的低濃度で検出されている。^[28]さらに、ノジュラリンは、腎臓透析中に汚染された水を介して人体に入ることが記録されている。^[29]風が吹くと、シアノバクテリアブルームの物質が最大10 kmまで拡散し、潜在的な曝露範囲が拡大する可能性がある。

現在、毒素濃度は通常、細胞内のノジュラリンの量と、一定量の水に溶解したノジュラリンの量で表されます。ノジュラリンの暫定的な安全ガイドラインは1マイクログラム/リットルです。経口毒性の致死量（LD）はミクロシスチンから推定され、5mg/kgと報告されています。LDと吸入毒性に基づくノジュラリンの毒性は、化学的有機リン系神経ガスの毒性に匹敵します。^[30]

ノジュラリン中毒は稀であり、ノジュラリン中毒と明確に区​​別することは依然として困難であるため、標準的な治療法はありません。さらに、ノジュラリンとミクロシスチンは急速かつ不可逆的な肝臓障害を引き起こすため、治療の効果はほとんどありません。低濃度への慢性的な暴露は肝臓に同様に有害です。^[31]暴露を避けるために厳重な予防措置を講じる必要があります。^[32]

研究によると、メラトニン（投与量：体重1kgあたり15mg）を投与中および投与後には、ノジュラリンによって引き起こされる酸化ストレスや損傷に対する保護機能がある可能性があることが示されています。^[33]

ノジュラリン中毒のリスクがある集団は、海岸および湖岸地域の半径 10 km 以内に生息する人間、動物、植物です。また、50 歳以上の人間はリスクが高くなります。

安全ガイドラインを実施してリスクを軽減することができます。具体的には飲料水の清浄度基準に関するものです。微生物はノジュラリンの生分解と除去に効果があることが証明されており、公共水道におけるシアノバクテリアの大量発生を抑制するのに役立つ可能性があります。防護服を着用し、目に見えるシアノバクテリアの大量発生エリアを物理的に避けることで、偶発的な曝露を減らすことができます。

ノジュラリンの合成は現時点ではよくわかっていません。ノジュラリンの生合成は非リボソーム性です。合成はペプチド合成酵素、ポリペプチド合成酵素、テーラリング酵素などの多酵素複合体によって行われます。N . spumigenaの遺伝子クラスターは配列決定されており、その機能は関連するミクロシスチン生合成遺伝子に関する知識から推測されています。^[34]

ノジュラリンは他のシアノバクテリアによっても生成される可能性がある。植物と共生するノストック^{属のいくつかの株はノジュラリンを生成するが、他の株はミクロシスチンを生成する。どのクラスの化合物が元々の肝毒素であったかは議論されており、最近の著者はノジュラリンがミクロシスチン合成機構から進化したと主張しているが[2] [35]、}古い論文の中にはその逆を支持するものもある。^[36]

海綿動物Theonella swinhoeiに見られるノジュラリンは、系統学名ではノジュラリンVと呼ばれ、モツポリン。海綿動物がどのようにしてこの化学物質を生成するのかは不明だが、シアノバクテリアの共生生物に由来するのではないかと推測されている。^[37]

ノジュラリン中毒の最初の記録された症例は、1878年にオーストラリアで動物（羊）で起こった。ノジュラリンRの化学構造は1988年に特定された。1996年にブラジルのカルアルで、地元の貯水池の透析液が藍藻類に汚染された。血液透析を受けている患者がこの溶液にさらされ、131人中100人が急性肝不全を発症し、131人中52人が中毒性肝炎を発症して死亡した。^[38]

• ミクロシスチン
• 非リボソームペプチド
• 環状ペプチド