クッシング症候群

クッシング症候群は、コルチゾールなどの糖質コルチコイドへの長期曝露によって引き起こされる一連の徴候と症状です。^{[ 4 ] [ 9 ] [ 10 ]}徴候と症状には、高血圧、腹部肥満（腕と脚は細い）、赤みがかった妊娠線、顔面紅潮による丸くて赤い顔、^{[ 11 ]}肩の間の脂肪の塊、筋力低下、骨の弱化、ニキビ、治癒しにくい脆弱な皮膚などが含まれる場合があります。^{[ 12 ] [ 2 ]}女性では、体毛の増加、月経不順または無月経が見られることがありますが、その正確なメカニズムは不明です。^{[ 13 ] [ 2 ]}気分の変化、頭痛、慢性的な疲労感が生じることもあります。^{[ 2 ]}

クッシング症候群は、プレドニゾンなどのコルチゾール様薬の過剰投与、または副腎によるコルチゾールの過剰産生を引き起こす腫瘍のいずれかによって引き起こされます。^{[ 14 ]}下垂体腺腫による症例はクッシング病として知られており、これは薬剤に次いでクッシング症候群の2番目に多い原因です。^{[ 4 ]}下垂体の外に位置するため異所性腫瘍と呼ばれることが多い他の多くの腫瘍も、クッシングを引き起こす可能性があります。^{[ 4 ] [ 15 ]}これらの中には、多発性内分泌腫瘍症1型やカーニー複合体などの遺伝性疾患に関連するものもあります。^{[ 8 ]}診断にはいくつかのステップが必要です。^{[ 5 ]}最初のステップは、服用している薬を確認することです。^{[ 5 ]} 2番目のステップは、デキサメタゾンを服用した後、尿、唾液、または血液中のコルチゾールのレベルを測定することです。^{[ 5 ]}この検査で異常が見られた場合は、深夜にコルチゾールを測定することがあります。^{[ 5 ]}コルチゾール値が高いままの場合は、ACTHの血液検査を行うことがあります。^{[ 5 ]}

ほとんどの症例は治療して治癒することができます。^{[ 7 ]}薬が原因の場合は、必要に応じて薬を徐々に減らすか、徐々に中止することができます。^{[ 6 ] [ 16 ]}腫瘍が原因の場合は、手術、化学療法、および/または放射線療法の組み合わせで治療することができます。^{[ 6 ]}下垂体が影響を受けた場合は、失われた機能を補うために他の薬が必要になる場合があります。^{[ 6 ]}治療により、平均余命は通常正常です。^{[ 7 ]}手術で腫瘍全体を取り除けない患者の中には、死亡リスクが高まる人もいます。^{[ 17 ]}

100万人あたり約2～3例が腫瘍によって明らかに引き起こされる。^{[ 8 ]}最も一般的に影響を受けるのは20～50歳の人である。^{[ 4 ]}女性は男性の3倍多く影響を受ける。^{[ 8 ]}しかし、明らかな症状のない軽度のコルチゾール過剰産生の方が一般的である。^{[ 18 ]}クッシング症候群は、1932年にアメリカの神経外科医ハーベイ・クッシングによって初めて記述された。 ^{[ 19 ]}クッシング症候群は、猫、犬、馬などの他の動物にも発生する可能性がある。^{[ 20 ] [ 21 ]}

症状には、特に体幹と顔面の急速な体重増加があり、四肢は影響を受けない（中心性肥満）ことが挙げられます。一般的な兆候としては、鎖骨に沿って脂肪の塊が成長すること、首の後ろ（「バッファローハンプ」または脂肪異栄養症）、顔面（「満月様顔貌」）に脂肪の塊が成長することが挙げられます。その他の症状としては、多汗、毛細血管の拡張、皮膚（特に手）と粘膜の菲薄化（これによりあざができやすくなり、乾燥しやすくなる）、体幹、臀部、腕、脚、または乳房に紫または赤色の線条（クッシング症候群の体重増加により、薄く弱くなった皮膚が伸びて出血しやすくなる）、近位筋力低下（股関節、肩）、多毛症（顔面の男性型毛髪の成長）、脱毛、および/または極度に乾燥して脆い毛髪などが挙げられます。まれに、クッシング症候群は低カルシウム血症を引き起こすことがあります。過剰なコルチゾールは他の内分泌系にも影響を及ぼし、例えば、男性では不眠症、アロマターゼ阻害、性欲減退、勃起不全、女性ではアンドロゲンの上昇により無月経、稀発月経、不妊症を引き起こす可能性がある。研究によると、結果として生じる無月経は高コルチゾール血症によるものであり、それが視床下部にフィードバックしてGnRH放出レベルの低下につながることが示されている。^{[ 24 ]}

クッシング症候群の特徴の多くは、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、血中トリグリセリド値の上昇など、メタボリックシンドロームに見られる特徴と同じである。^{[ 25 ]}

記憶障害や注意障害などの認知障害、およびうつ病は、コルチゾール値の上昇と関連していることが多く、^{[ 26 ]}外因性または内因性のクッシング症候群の早期指標となる可能性がある。うつ病や不安障害もよく見られる。^{[ 27 ]}

クッシング症候群で現れる可能性のあるその他の顕著で苦痛を伴う皮膚の変化には、顔面ニキビ、表在性真菌（皮膚糸状菌およびマラセチア）感染症への感受性、腹部の特徴的な紫がかった萎縮性線条などがある。^{[ 28 ]： 500}

その他の兆候としては、排尿量の増加（およびそれに伴う喉の渇きの増加）、持続的な高血圧（コルチゾールがエピネフリンの血管収縮作用を増強するため）、インスリン抵抗性（特に下垂体外でのACTH産生でよく見られる）があり、高血糖とインスリン抵抗性を引き起こし、糖尿病につながる可能性があります。インスリン抵抗性には、腋窩や首の周りの黒色表皮腫や腋窩の皮膚タグなどの皮膚の変化が伴います。治療されないクッシング症候群は、心臓病や死亡率の増加につながる可能性があります。コルチゾールは高濃度では鉱質コルチコイド活性も示し、高血圧を悪化させ、低カリウム血症（異所性ACTH分泌でよく見られる）や高ナトリウム血症（血漿中のNa+イオン濃度の増加）を引き起こす可能性があります。さらに、コルチゾールの過剰分泌は、免疫反応や炎症反応の抑制に関連して、胃腸障害、日和見感染症、創傷治癒の遅延を引き起こす可能性があります。骨芽細胞の活動が阻害されるため、クッシング症候群では骨粗鬆症も問題となります。加えて、クッシング症候群は、特に股関節、肩、腰などの関節の痛みやこわばりを引き起こす可能性があります。

脳萎縮などの脳の変化が起こる可能性があります。^{[ 29 ]}この萎縮は、海馬などのグルココルチコイド受容体濃度が高い領域に関連しており、精神病理学的人格変化と高い相関関係があります。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

その他の症状としては、以下のようなものが挙げられます。

• 急激な体重増加
• 気分のむら、イライラ、または抑うつ
• 筋肉と骨の弱さ
• 記憶力と注意力の機能障害
• 骨粗鬆症
• 糖尿病
• 高血圧
• 免疫抑制
• 睡眠障害
• 女性における無月経などの月経障害
• 女性の不妊症
• 男性の勃起不全
• 多毛症
• 脱毛症
• 高コレステロール血症

クッシング症候群は、薬剤によるものか体内プロセスによるものかを問わず、グルココルチコイドレベルの上昇のあらゆる原因によって引き起こされる可能性があります。^{[ 10 ] [ 35 ]}ただし、一部の情報源では、グルココルチコイド薬剤誘発性の状態を厳密には「クッシング症候群」とは考えておらず、代わりに、内因性の状態を模倣する薬剤の副作用を説明するために「クッシング様」という用語を使用しています。^{[ 36 ] [ 35 ] [ 37 ]}

クッシング病は、下垂体腫瘍によってACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰に産生されることで引き起こされるクッシング症候群の特定のタイプです。過剰なACTHは副腎皮質を刺激して高濃度のコルチゾールを産生させ、病態を引き起こします。すべてのクッシング病がクッシング症候群を引き起こしますが、すべてのクッシング症候群がクッシング病によるものではありません。^{[ 38 ]}クッシング症候群の考えられる原因はいくつか知られており、成分にグルココルチコイドが記載されていない市販のハーブサプリメントの摂取も含まれます。^{[ 39 ] [ 12 ]}

視床下部は脳内にあり、下垂体はそのすぐ下に位置しています。視床下部の室傍核（PVN）は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を放出し、これが下垂体を刺激して副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を放出させます。ACTHは血液を介して副腎に運ばれ、そこでコルチゾールの放出を刺激します。コルチゾールは、ACTHに反応して副腎皮質の束状帯と呼ばれる領域から分泌されます。コルチゾール濃度の上昇は視床下部のCRHに負のフィードバックを及ぼし、下垂体前葉からのACTH放出量を減少させます。

厳密に言えば、クッシング症候群とは、原因を問わずコルチゾールが過剰に分泌される状態を指します（症候群とは一連の症状を意味します）。クッシング症候群の原因の一つに、副腎皮質にコルチゾールを分泌する腺腫（原発性高コルチゾール血症／高コルチゾール血症）があります。この腺腫によって血中のコルチゾール濃度が非常に高くなり、高濃度のコルチゾールによる下垂体へのネガティブフィードバックによってACTH濃度が非常に低くなります。

クッシング病とは、副腎皮質刺激ホルモン産生下垂体腺腫からのACTH過剰産生による二次性高コルチゾール血症（二次性高コルチゾール血症）または視床下部からのCRH（副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン）過剰産生による三次性高コルチゾール血症（三次性高コルチゾール血症）のみを指します。これにより、副腎からのコルチゾールとともに血中ACTH濃度が上昇します。腫瘍は高コルチゾール濃度からの負のフィードバックに反応しないため、ACTH濃度は高いまま維持されます。

クッシング症候群が過剰なACTHによって引き起こされる場合、異所性クッシング症候群として知られています。^{[ 49 ]}これは傍腫瘍症候群で見られることがあります。

クッシング症候群が疑われる場合、デキサメタゾン抑制試験（デキサメタゾンを投与し、コルチゾールとACTHレベルを頻繁に測定する）または24時間尿中コルチゾール測定のいずれも同等の検出率を示す。^{[ 50 ]}デキサメタゾンは糖質コルチコイドであり、下垂体への負のフィードバックを含むコルチゾールの効果を模倣する。デキサメタゾンを投与して血液サンプルを検査すると、コルチゾールレベルが50 nmol/L（1.81  μg/dL）を超える場合は、デキサメタゾンによって抑制されないコルチゾールまたはACTHの異所性供給源（副腎腺腫など）が存在するため、クッシング症候群を示唆する。米国FDAが最近承認した新しいアプローチは、 24時間にわたって唾液中のコルチゾールを採取する方法で、クッシング症候群患者では深夜の唾液コルチゾール値が高いため、この方法も同様に感度が高い可能性があります。他の下垂体ホルモン値も確認する必要があるかもしれません。下垂体病変が疑われる場合は、視交叉を圧迫して典型的な両側性半盲を引き起こす可能性があるため、視野欠損の有無を確認するために身体検査を行う必要があるかもしれません。

これらの検査のいずれかが陽性の場合、副腎のCTスキャンと下垂体のMRIを実施して、副腎または下垂体の腺腫または偶発腫（無害な病変の偶発的な発見）の有無を検出します。ヨードコレステロールスキャンによる副腎のシンチグラフィーが必要になる場合もあります。静脈カテーテル挿入により体内のさまざまな静脈のACTHレベルを測定し、下垂体に向かって作業する（錐体静脈洞サンプリング）必要がある場合もあります。多くの場合、クッシング病の原因となる腫瘍は2mm未満の大きさで、MRIやCT画像では検出が困難です。下垂体性クッシング病と確定診断された261人の患者を対象としたある研究では、手術前にMRIを使用して下垂体病変が特定されたのはわずか48%でした。^{[ 51 ]} 

末梢での希釈とCRHBPへの結合のため、診断時の血漿CRHレベルは不十分である（CRHを分泌する腫瘍は例外となる可能性がある）。^{[ 52 ]}

24時間尿中コルチゾール除去試験、低用量デキサメタゾン抑制試験、深夜血漿コルチゾールまたは深夜唾液コルチゾールの測定は、クッシング症候群の診断に使用される3つの主要な検査です。^{[ 54 ]}

高コルチゾール血症は、好中球性白血球増加症、高血糖、低カリウム血症、高コレステロール血症、凝固亢進などのルーチン化学異常と関連している。^{[ 55 ]}

尿中コルチゾール値は、循環遊離コルチゾールを直接反映します。^{[ 54 ]}過剰なコルチゾールは結合タンパク質を飽和させ、遊離コルチゾールとして尿中に排泄されるため、高コルチゾール血症の診断に役立ちます。^{[ 56 ]}正常範囲の上限の4倍の値はまれであり、特にクッシング病ではまれです。^{[ 57 ]} 1回の測定では、間欠性高コルチゾール血症の患者に対する感度が不足しています。^{[ 58 ]}

クッシング症候群様症状のほとんどは、喘息、関節炎、湿疹などの炎症性疾患の治療に用いられるコルチコステロイド薬によって引き起こされます。そのため、ほとんどの患者は、症状の原因となっている薬剤を慎重に減量（最終的には中止）することで効果的に治療できます。

副腎腺腫が発見された場合、手術で切除することができます。ACTH分泌性下垂体腺腫は、診断後すぐに切除する必要があります。腺腫の部位に関わらず、ほとんどの患者は術後少なくとも一時的にステロイド補充療法を必要とします。これは、下垂体ACTHの長期抑制と正常な副腎組織の回復がすぐには起こらないためです。両側の副腎を切除した場合は、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンによる補充療法が不可欠です。

手術に適さない、または手術を望まない患者では、コルチゾール合成を阻害するいくつかの薬剤（例：ケトコナゾール、メチラポン）が見つかっているが、その有効性は限られている。ミフェプリストンは強力なグルココルチコイドII型受容体拮抗薬であり、正常なコルチゾール恒常性I型受容体伝達を妨げないため、クッシング症候群の認知機能障害の治療に特に有用である可能性がある。^{[ 59 ]}しかし、この薬剤は堕胎薬としての使用により、かなりの論争に直面している。2012年2月、FDAは、手術の適応とならない、または以前の手術に反応しなかった成人患者の高血糖（高血糖症）をコントロールするためにミフェプリストンを承認したが、クッシング症候群の経過中に妊娠することは極めてまれであるにもかかわらず、ミフェプリストンは妊婦には決して使用してはならないという警告を付記した。^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} 2020年3月、11β-ヒドロキシラーゼ阻害剤であるオシロドロスタット（イストゥリサ）が、下垂体手術を受けられない患者、または手術を受けたものの疾患が継続している患者の治療薬としてFDAに承認された。^{[ 64 ]}

既知の腫瘍がない場合でも、過剰なコルチゾールの産生をなくすために副腎摘出が行われることがある。^{[ 65 ]}場合によっては、これにより、以前は潜在していた下垂体腺腫からの負のフィードバックが取り除かれ、腺腫が急速に成長し始め、極めて高いレベルのACTHを産生し、色素沈着過剰を引き起こす。この臨床状況はネルソン症候群として知られている。^{[ 66 ]}

コルチコステロイドによる治療によって引き起こされるクッシング症候群が最も一般的な形態です。クッシング病はまれで、デンマークの研究では年間100万人あたり1例未満の発生率が判明しています。^{[ 67 ]}しかし、無 症状の微小腺腫（10mm未満）は、約6人に1人に見られます。^{[ 68 ]}

クッシング症候群患者の約0.9～1％は静脈血栓症を発症する傾向がある。手術や肥満などの他の要因も血栓症を発症する可能性を高める。^{[ 69 ]}

• アジソン病
• 副腎機能不全（副腎皮質機能低下症）
• コルチコステロイド誘発性脂肪萎縮症
• 下垂体中間部機能障害

• 「クッシング症候群」。MedlinePlus 。米国国立医学図書館。