小細胞癌

小細胞癌
その他の名前	小細胞肺がん、 燕麦細胞がん
核形成、最小限の細胞質、点状のクロマチンを持つ細胞を示す肺の小細胞癌の顕微鏡写真。FNA標本。視野染色。
専門	腫瘍学

小細胞癌は悪性度の高い 癌の一種で、最も一般的には肺に発生しますが^[1]、子宮頸部^[2] 、前立腺^[3]、消化管など他の部位に発生することもあります。非小細胞癌と比較すると、小細胞癌はより悪性度が高く、倍加時間が短く、増殖率が高く、転移の発生が早いです。^[4]

進展期小細胞肺がん（SCLC）は稀な疾患に分類されています。^[5] 10年相対生存率（限局性SCLCと進展型SCLCを合わせた）は3.5％（女性4.3％、男性2.8％）です。^[6]生存率は、ステージ、年齢、性別、人種などの要因の組み合わせによって高くなることも低くなることもあります。^[7]すべての肺がんは喫煙と関連していますが、SCLCは喫煙と非常に強く関連しています。^[4]

小細胞肺癌（SCLC）は長い間、限局期（LS）と進展期（ES）と呼ばれる2つの臨床病理学的ステージに分けられてきました。^[8]ステージは一般的に、転移の有無、腫瘍が胸部に限局しているかどうか、胸部内の腫瘍量全体が単一の放射線治療ポータル内に収まるかどうかによって決定されます。^[9]一般的に、腫瘍が片方の肺とリンパ節に限定されている場合、癌はLSと言われます。癌がそれ以上広がっている場合はESと言われます。

肺がんは、世界中でがんによる死亡の主な原因であり、男女ともに死亡率が最も高い。肺に関連する場合、SCLCは扁平細胞の形状と細胞質の少なさから「燕麦細胞がん」と呼ばれることもある。小細胞中皮腫（肺がんの極めてまれなサブタイプ）は、小細胞肺がんと間違われることがある。^[10]

小細胞癌は非小細胞肺癌よりも急速に広範囲に転移することが多い^[11]（そのため病期分類も異なる）。通常、早期に肺門リンパ節と縦隔リンパ節に転移がみられる。^[12]転移進行のメカニズムは十分に解明されていない。^[13]

SCLCが扁平上皮癌や腺癌などの1つ以上の分化型肺癌を伴って発見された場合、悪性腫瘍は混合型小細胞肺癌（c-SCLC）と診断され、分類されます。^[14]小細胞肺癌は、非常に複雑な悪性組織混合物を含む、肺癌のさまざまな他の組織学的変異体と組み合わせて発生する可能性があります。 [ ^14] c-SCLCは現在認識されている唯一のSCLCのサブタイプです。^{[15 ]}

非常に稀ですが、小細胞がんの原発部位が肺や胸膜腔の外側にあることがあります。このような場合は、肺外小細胞がん（EPSCC）と呼ばれます。呼吸器系以外では、小細胞がんは子宮頸部、前立腺、肝臓、膵臓、消化管、膀胱に発生することがあります。^[17]米国では、年間1,000件の新規症例があると推定されています。組織学的には小細胞肺がんに類似しており、小細胞肺がんの治療法が通常、EPSCCの治療に使用されます。^[18]第一選択治療は通常、シスプラチンとエトポシドです。日本では、第一選択治療はイリノテカンとシスプラチンに移行しています。原発部位が皮膚にある場合は、メルケル細胞がんと呼ばれます。^[19]

これは極めて稀なタイプの小細胞癌であり、科学界ではほとんど情報がありませんでした。1つまたは複数のリンパ節にのみ発生し、体の他の場所には発生しないようです。治療は小細胞肺癌と同様ですが、生存率は他の小細胞癌よりもはるかに高いです。^[20]

前立腺小細胞癌（SCCP）は前立腺癌のまれな形態（前立腺癌の約1％）である。^[21] SCCPの症状を伴う脳転移はまれであり、予後が悪い。^[22]

肺の小細胞癌は通常、中枢気道に現れ、粘膜下層に浸潤して気管支気道の狭窄を引き起こします。一般的な症状には、咳、呼吸困難、体重減少、衰弱などがあります。小細胞癌患者の70％以上が転移性疾患を呈し、一般的な部位には肝臓、副腎、骨、脳などがあります。^{[23] [24]}

小細胞癌は、その高悪性度神経内分泌特性により、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）や抗利尿ホルモン（ADH）などの異所性ホルモンを産生する可能性がある。多量のADHの異所性産生は、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）を引き起こす。^{[25] [12]}ランバート・イートン筋無力症候群は、小細胞癌に関連する腫瘍随伴性疾患としてよく知られている。[ ^26]ランバート・イートン筋無力症候群と診断された人の約半数は、最終的に肺の小細胞癌であることが判明する。^[26]

TP53はSCLCの70～90%で変異している。RB1と網膜芽細胞腫経路はほとんどのSCLCで不活性化されている。PTENは2～10%で変異している。MYC増幅とMYCファミリーメンバーの増幅はSCLCの30%で見られる。染色体腕3pのヘテロ接合性の喪失は、FHITの喪失を含め、SCLCの80%以上で見られる。^[27] SCLCでは100の転座が報告されている。^{[28] [29]}

小細胞癌は、原始的な外観の細胞からなる未分化腫瘍です。名前が示すように、小細胞癌の細胞は正常細胞よりも小さく、細胞質が入る余地はほとんどありません。一部の研究者は、これを細胞の大きさを制御するメカニズムの失敗であると特定しています。^[31]

診断時点で、60～70％の人にはすでに転移がみられます。^[13]

LS-SCLCの場合、併用化学療法は同時胸部放射線療法と併せて実施される。^{[32] [33] [34]}胸部放射線療法はLS-SCLCの生存率を改善することが実証されている。^[35] SCLCは通常、腫瘍の自然経過の非常に早い段階で広範囲に転移し、ほぼすべての症例が化学療法および/または放射線療法に劇的に反応するため、1970年代以降、この疾患に対する手術の役割はほとんどなかった。 ^[36]しかし、小さく無症状のリンパ節陰性SCLC（「非常に限られた段階」）の場合、化学療法の前に外科的切除を行うと生存率が向上する可能性がある。^[37]

ES-SCLCでは、プラチナ製剤併用化学療法が標準治療である。^[38]

併用化学療法は、シスプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、カルボプラチンなど、さまざまな薬剤で構成されています。広範囲の病気であっても反応率は高く、被験者の15％から30％が併用化学療法に対して完全奏効を示し、大多数は少なくとも何らかの客観的奏効を示します。ES-SCLCにおける反応はしばしば短期間であり、広範囲のSCLC患者に対する化学療法の潜在的な利点と比較した治療のリスクに関する証拠は明確ではありません。^[38]

小細胞肺がんの治療には、2種類の薬剤を組み合わせた化学療法が最も一般的であり、1種類の薬剤単独よりも効果的です。

1. シスプラチンとエトポシド、
2. カルボプラチンとエトポシド。

パクリタキセルという薬剤は、シスプラチン耐性癌の治療に有効である可能性がある。シスプラチン耐性細胞の約68.1%はパクリタキセルに感受性があり、パクリタキセル耐性細胞の66.7%はシスプラチンに感受性があるようだ。この活性のメカニズムは不明である。^[39]パクリタキセルベースの化学療法は、エトポシドベースとカンプトテシンベースの化学療法の両方に抵抗性のSCLC患者に適度な活性を示した。^[40]新しい薬剤であるルルビネクテジンは再発SCLCに活性があり、2020年6月に米国で医療用として承認された。^{[41] [42] [43] [44] [45]}

FDA は小細胞肺がんに対する 3 つの免疫療法を承認しました。

• ニボルマブ（オプジーボ）、PD-1阻害剤（2018年）^{[46] [47]}
• アテゾリズマブ（テセントリク）、PD-L1阻害剤（2018年）^{[48] [49]}
• タルラタマブ、二重特異性 T 細胞エンゲージャー(2024) ^{[50] [51]}

カナダの規制当局は2020年に進行期小細胞肺がんに対するテセントリク（アテゾリズマブ）の資金提供を「費用が高すぎる」として拒否し、英国も「薬の費用対効果」を理由に拒否した。^{[52] [53]}

胸部放射線療法は、癌細胞を殺し、癌の再発を防ぐことで、SCLC患者の延命に役立ちます。^[54]別の種類の放射線である予防的頭蓋放射線療法は、中枢神経系の再発を防ぎ、LDでの化学放射線療法またはEDでの化学療法に対して完全奏効または非常に良好な部分奏効を示した良好なパフォーマンスステータスの患者の生存率を改善できます。^[33]

小細胞肺がんが治療後に再発した場合、以下の薬剤の組み合わせが救済療法として使用されることがあります。^[55]

1. シクロホスファミド（サイトキサン、プロサイトックス）、
2. ドキソルビシン（アドリアマイシン）と
3. ビンクリスチン（オンコビン）
4. パクリタキセル（タキソール）
5. イリノテカン（カンプトサール）^[56]

2018年現在のガイドラインでは、初回治療から6ヶ月以上経過して再発した患者は、元の化学療法レジメンで再治療すべきであると推奨されている。6ヶ月未満で再発した患者には、トポテカンの第二選択療法またはパクリタキセルのいずれかの単剤化学療法を使用することができる。^[57]

テモゾロミドやベンダムスチンを含むいくつかの新しい薬剤は再発SCLCに有効である。注目すべきことに、テモゾロミドはSCLCによる脳転移に対して38%の奏効率を示した。^[57]

50人の患者を対象とした臨床試験では、再発小細胞肺がん患者にオラパリブとテモゾロミドを併用したところ、全奏効率は41.7%、無増悪生存期間の中央値は4.2ヶ月、全生存期間は8.5ヶ月でした。^[58]

ルルビネクテジンは、臨床試験で再発小細胞肺がんの全生存率の上昇を示した。^[59]ルルビネクテジンは、2019年現在、^{[アップデート]}米国では拡大アクセスプログラム（EAP）の下で入手可能である。^{[60] [61] [62]}

CKD4/6阻害剤であるトリラシクリブは、小細胞肺癌の治療を受けている患者の化学療法誘発毒性を軽減します。^{[63] [64] [65]}

2021年、FDAは、進展期小細胞肺がんに対する特定の種類の化学療法を受けている患者の化学療法誘発性骨髄抑制の頻度を減らす治療薬として、トリラシクリブ（コセラ）を承認した。 ^[66]

2015年現在、小細胞肺がん（進展型および限局型）の5年生存率は、女性で3.6%～32.2%、男性で2.2%～24.5%である。 ^[67]男女の相対5年生存率は、1975年の3.6%から2014年には6.7%に増加している。^[67]限局期疾患では、相対5年生存率（男女とも、全人種、全年齢）は21.3%であるが、女性の5年生存率は26.9%と高く、男性の生存率は21.3%と低い。^[68]進展期小細胞肺がんの予後ははるかに厳しく、5年相対生存率（男女とも、全人種、全年齢）は2.8%である。しかし、女性の5年生存率は3.4％と高く、男性の5年生存率は2.2％と低い。^[68]

小細胞癌は化学療法や放射線療法、特にプラチナ製剤をベースとした治療法に非常によく反応します。しかし、この病気に罹ったほとんどの人は再発し、生存期間の中央値は低いままです。米国におけるSCLCの全体的な発生率と死亡率は、過去数十年間で減少しています。^[69]

適切な治療を行えば、5年以上の長期生存が達成できる。第17回世界肺癌会議（WCLC）によれば、「胸部放射線療法と予防的頭蓋照射に加えて、平均5回の化学療法を受けた患者は、5年以上の平均生存率を達成できる可能性がある」^{[70] [67]}場合によっては、化学療法と放射線療法のみで10年以上の長期生存が達成されることもある。^{[71] [72]}

2023年の記事では、全生存期間の中央値は約1年であり、肺がんのどのサブタイプよりも最悪であると述べられています。^[73]

小細胞肺がんは米国の肺がんの15％を占めています。^[75]小細胞肺がんはほぼ喫煙者にのみ発生し、ヘビースモーカーに最も多く見られ、非喫煙者にはほとんど見られません。^{[76] [77]}

2013年、米国議会は難治性癌研究法を可決し、小細胞肺癌を含む特定の難治性癌（5年相対生存率が50％未満の癌）への注目を高めることを義務付けた。これにより、国立癌研究所は小細胞に特化した研究を支援することになった。^{[78] [79]}

• ダスティン・ダイアモンドは、おそらく『セイヴド・バイ・ザ・ベル』の俳優として最もよく知られているが、診断から1か月後に亡くなった。^[80]
• デンマークのサッカー選手アスビョルン・セネルスは診断から3か月後に亡くなった。^[81]

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  肺由来の未分化（微小細胞、燕麦細胞）癌（組織病理学）
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  肺小細胞癌の組織病理学的画像。CT ガイド下コア針生検。