発がん性があることが知られている ヘリコバクター・ピロリは ヒトの胃 と十二指腸 に定着します。クラス1の発がん物質 として分類されています。 [ 2 ] 場合によっては胃がん [ 3 ] [ 4 ] やMALTリンパ腫 [ 5 ] を引き起こすことがあります。動物モデルでは、ヘリコバクター・ピロリ が胃がんの原因となる役割について、コッホの第3および第4原則が実証されています。 [ 6 ] H.ピロリが がんを引き起こすメカニズムには、慢性炎症や、その病原性因子の直接作用が関与している可能性があり、例えばCagAは 発がんに関与していると考えられています。 [ 7 ] この属に属する別の細菌として、マウスに肝炎 や肝臓がんを引き起こすヘリコバクター・ヘパティカスがあります。 [ 8 ]
慢性炎症 慢性炎症はいくつかの種類の悪性疾患の病因に関与しているが、特にピロリ菌にとって重要である。 [ 9 ] ピロリ菌 感染後、好中球を含む多くの循環免疫細胞が感染部位に動員される。[ 10 ] 病原体を破壊するために、好中球は活性酸素種(ROS)や活性窒素種(RNS)などの酸化剤などの抗菌活性を持つ物質を産生する。[ 11 ] ピロリ菌は 、カタラーゼなどの抗酸化酵素を産生することで、誘導された酸化ストレス に耐えることができる。 [ 12 ] しかし、ROSとRNSの過剰産生は、感染した胃細胞にさまざまなタイプのDNA損傷を誘導する。[ 12 ] 同時に、ピロリ菌は 主要なDNA修復経路を下方制御することが知られている。[ 13 ] その結果、ゲノムおよびミトコンドリアの変異が蓄積し、胃細胞においてゲノム不安定性(癌のよく知られた特徴)[ 14 ]を引き起こす。 [ 13 ]
CagA H. pylori の病原性因子CagA は 胃癌の発症と関連付けられています。[ 15 ] CagA が細胞質に注入されると、リン酸化依存的および非依存的な両方の方法で胃細胞のシグナル伝達を変化させることができます。[ 11 ] リン酸化された CagA は細胞の接着、拡散、移動に影響を与えますが[ 16 ] 、炎症誘発性ケモカイン IL-8 の放出も誘導する可能性があります。[ 15 ] さらに、リン酸化されていない CagA の CRPIA モチーフの相互作用により、多くのヒト癌でしばしば過剰に活性化されるPI3K/Akt 経路の持続的な活性化につながることが示されています。[ 17 ] [ 18 ] これにより、炎症誘発性 NF-κB および β-カテニン経路の活性化と胃細胞の増殖の増加が引き起こされます。[ 17 ] さらに、CagA は腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化を増加させ、それによって腫瘍抑制遺伝子を阻害することもわかっています。[ 19 ] これは、AKT–NF-κB 経路を介してメチルトランスフェラーゼ DNMT1 を上方制御することによって達成されます。[ 19 ] [ 20 ] 最後に、CagA はスペルミンをスペルミジンに変換する酵素スペルミンオキシダーゼ (SMOX) の発現も誘導します。[ 11 ] 副産物として H 2 O 2 が生成され、これが ROS の蓄積を引き起こし、慢性炎症中に胃細胞が経験する酸化ストレスに寄与します。[ 11 ]
歴史 1890年、スコットランドの病理学者ウィリアム・ラッセルは、癌の原因が細菌であるという状況証拠を報告した。[ 34 ] 1926年、カナダの医師トーマス・グローバーは、動物と人間の腫瘍組織から特定の細菌を一貫して分離できることを報告した。[ 35 ] あるレビューでは、グローバーの報告を次のように要約している。
著者は、様々な種類の癌から多形性微生物を分離し、そのいくつかの段階で純粋培養できることを報告している。彼はその微生物から血清を作製し、報告された50例の症例シリーズで顕著な結果を得た。これが本当であれば、非常に重要である。癌協会は後日、この発見の信頼性について意見を述べるだろう。」[ 36 ]
グローバーは公衆衛生局(後に国立衛生研究所に統合)で研究を続けるよう求められ、1929年に研究を完了し、1930年に研究結果を発表した。[ 37 ] 彼は、自身の細菌から製造されたワクチンまたは抗血清が、さまざまな程度の成功で癌患者の治療に使用できると主張した。[ 37 ] 歴史的記録によると、公衆衛生局の科学者たちはグローバーの主張に異議を唱え、品質管理をより確立するために研究を繰り返すよう求めた。[ 38 ] グローバーはこれを拒否し、独自に研究を続けることを選択した。合意を求めなかったため、グローバーの主張と結果は論争を引き起こし、今日では真剣に評価されていない。[ 39 ]
1950年、ニューアークを拠点とする医師バージニア・リビングストンは、特定の マイコバクテリウムが 腫瘍 形成と関連していると主張する論文を発表した。[ 40 ] リビングストンは1950年代を通してその細菌の研究を続け、最終的にプロジェニター・クリプトシデス という名前を提案し、治療プロトコルを開発した。[ 41 ] 結局、彼女の主張する普遍的な癌細菌は追跡調査で支持されなかった。1990年、国立癌研究所は リビングストンの理論のレビューを発表し、彼女の癌細菌の分類方法には「著しい誤り」があり、実際には分類ミスであったと結論付けた。その細菌は実際には表皮ブドウ球菌 であった。[ 39 ]
細菌が癌を引き起こす可能性があるという理論に取り組んだ他の研究者や臨床医には、特に 1930 年代から 1960 年代にかけて、エレノア・アレクサンダー=ジャクソン、ウィリアム・コーリー 、ウィリアム ・クロフトン、ギュンター・エンダーライン、フランツ・ゲルラッハ、ヨーゼフ ・イッセルス、エリーズ・レスペランス、ミルバンク・ジョンソン、アーサー・ケンドール、ロイヤル・ライフ、フローレンス ・セイバート 、ヴィルヘルム・フォン・ブレマー、アーネスト・ヴィレケスなどがいた。[ 42 ] アレクサンダー=ジャクソンとセイバートは、ヴァージニア・リビングストンと共同研究を行った。研究者の中には、さまざまな種類の癌に関連する細菌を発見したと主張する報告書を発表した者もいた。[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]
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