クリプトクロム

クリプトクロム-1
クリプトクロム-1の結晶構造
識別子
シンボル	クライ1
NCBI遺伝子	1407
HGNC	2384
オミム	601933
電子データ	5T5X
参照シーケンス	NP_004066
ユニプロット	Q16526
その他のデータ
軌跡	第12章 23.3節
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

クリプトクロム（ギリシャ語のκρυπτός χρώμα、「隠された色」に由来）は、青色光に敏感な植物や動物に見られるフラボタンパク質の一種です。これらは、多くの種の概日リズムと磁場の感知に関与しています。クリプトクロムという名前は、光受容体の色の性質と、多くの青色光研究が行われた隠花植物を組み合わせた造語として提案されました。 ^{[1] [2]}

CRY1遺伝子とCRY2遺伝子は、それぞれ タンパク質CRY1とCRY2をコードします。 ^[3]クリプトクロムは、植物Cryと動物Cryに分類されます。動物Cryはさらに、昆虫型（タイプI）と哺乳類様（タイプII）に分類できます。CRY1は概日リズム光受容体であるのに対し、CRY2は昆虫と脊椎動物のClock/Cycle（Bmal1）複合体を抑制する時計リプレッサーです。^[4]植物では、青色光の光受容は発達シグナルの合図として使用できます。^[5]クロロフィルの他に、クリプトクロムは生体内で光誘起ラジカル対を形成することが知られている唯一のタンパク質です。^[6]これにより、一部の動物は磁場を検出できるようです。

クリプトクロムは、現在、オプトジェネティクスにおけるいくつかの研究の焦点となっています。酵母の初期研究では、トランスフェクションを採用し、CRY2ヘテロ二量体化の可能性を利用して、光による遺伝子発現などの細胞プロセスを制御し始めました。

チャールズ・ダーウィンは1880年代に初めて植物の青色光への反応を記録したが、原因となる色素を特定する研究が始まったのは1980年代に入ってからだった。 ^{[7] 1980年に研究者らは、}シロイヌナズナのHY4遺伝子が植物の青色光感受性に必要であることを発見し、1993年に遺伝子の配列が決定されたとき、青色光によって活性化されるDNA修復タンパク質であるフォトリアーゼと高い配列相同性を示した。 ^[8]クリプトクロム-1アイソフォームdの参照配列解析では、フォトリアーゼタンパク質との保存された2つのドメインが示された。アイソフォームdのヌクレオチド位置6から491はデオキシリボジピリミジンフォトリアーゼとの保存されたドメインを示し、位置288から486はDNAフォトリアーゼのFAD結合ドメインとの保存されたドメインを示している。^[9]比較ゲノム解析では、フォトリアーゼタンパク質がクリプトクロムの祖先であることが裏付けられている。しかし、1995年までに、HY4遺伝子とその2つのヒトホモログの産物は光回復酵素活性を示さず、代わりに概日リズム光色素であると仮定された新しいクラスの青色光受容体であることが明らかになりました。^[10] 1996年と1998年には、Cryホモログがそれぞれショウジョウバエとマウスで特定されました。^{[11] [12]}

クリプトクロム (CRY1、CRY2) は、進化の過程で古くから存在し、高度に保存されたタンパク質で、すべての生物界に存在するフラビンタンパク質スーパーファミリーに属します。クリプトクロムは、光によって活性化され、紫外線によるDNA 損傷の修復に関与する細菌酵素であるフォトリアーゼに由来し、密接に関連しています。

真核生物では、クリプトクロムはもはやこの本来の酵素活性を保持していません。研究者らは、シロイヌナズナ植物のcry1遺伝子のT-DNA標識対立遺伝子を使用して、 cry1遺伝子が光回復酵素活性を持たず、ユニークなC末端テールを持つフラビンタンパク質をコードしていることを突き止めました。^[13]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、その祖先である光回復酵素タンパク質と区別するためにクリプトクロム1と名付けられ、青色光の光受容に関与していることがわかりました。ショウジョウバエのcry-ノックアウト変異体の研究により、後にクリプトクロムタンパク質が哺乳類の概日時計の調節にも関与していることが発見されました。ショウジョウバエのcry遺伝子も同様に、プテリン発色団にも結合する光回復酵素活性を持たないフラビンタンパク質をコードしています。^[13] Cry変異体（cry ^b）は、光受容細胞で不規則なレベルのルシフェラーゼ、ならびにPERおよびTIMタンパク質を発現することがわかりました。^[13]これらのタンパク質レベルの不規則性にもかかわらず、cry ^b変異体は全体的な行動に依然として律動性を示したが、短い光パルスに同調することができなかったため、研究者らは背側および腹側外側ニューロン（ショウジョウバエの主要なペースメーカー細胞）が依然として効果的に機能していると結論付けた。^{[13]しかし、} cry ^b変異体が視覚的に反応しない複眼も有した場合、環境の合図に行動を同調させることができなかった。^[13]これらの発見から、研究者らはcryによってコードされるクリプトクロムタンパク質がショウジョウバエの光同調に必要であると結論付けた。哺乳類では、ショウジョウバエのクリプトクロムタンパク質のタンパク質類似体が、フォトリアーゼ活性を欠くという特徴的な性質をもって発見され、研究者らはそれを同じクラスのクリプトクロムタンパク質として考えるようになった。^[13]マウスでは、cry1の最大の発現は、レベルがリズミカルに変動する視交叉上核（SCN）で観察される。^{[13] SCNが哺乳類の主要なペースメーカーとして機能し、} cry1発現がリズミカルに変動することから、研究者らはcry1が哺乳類の概日リズムの同調にも必要であると結論付けた。

クリプトクロムタンパク質の進化史においてよくある誤解は、哺乳類と植物のタンパク質は共通の光回復酵素遺伝子から直接進化した互いの相同遺伝子であるというものである。しかし、ゲノム解析では、哺乳類とハエのクリプトクロムタンパク質は、植物のクリプトクロムタンパク質よりも（6-4）光回復酵素タンパク質とより高い配列類似性を示していることが示されている。 ^[13]したがって、植物と動物のクリプトクロムタンパク質は、単一の共通の祖先cry遺伝子から互いに独立して新しい機能を繰り返し進化させることにより、収斂進化のユニークな例を示している可能性が高い。^[13]

Worthington ら (2003) の研究によると、クリプトクロムは最初に細菌で進化し、コレラ菌で特定されました。^[14]この細菌のゲノム配列決定により、フォトリアーゼ/クリプトクロム ファミリーの 3 つの遺伝子が特定され、そのすべてがこれらのタンパク質に特徴的な葉酸とフラビンの補因子を持っています。 ^[14]これらの遺伝子のうち、1 つはフォトリアーゼをコードし、他の 2 つは VcCry1 と VcCry2 と名付けられたクリプトクロム タンパク質をコードしています。^{[14] Cashmore AR ら (1999) は、動物のクリプトクロムと}シロイヌナズナ(6-4) フォトリアーゼ タンパク質間の保存されたゲノム領域に基づいて、哺乳類のクリプトクロムは進化の歴史の中で植物と動物が分岐した直後に発達したという仮説を立てています。^[13]哺乳類の概日リズムの同調におけるクリプトクロムの役割に基づいて、現在の研究者は、クリプトクロムがPER、TIM、CLOCK、およびCYCLEタンパク質の共進化と同時に発達したという仮説を立てていますが、現在のところ、正確な進化のタイミングと進化のメカニズムを決定するには証拠が不十分です。^[13]

フラボプロテインスーパーファミリーのすべてのメンバーは、N末端 フォトリアーゼ相同性（PHR）ドメインの特徴を持っています。PHRドメインは、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）補因子および集光性 発色団に結合できます。^[15]クリプトクロムの構造は、フォトリアーゼのものと非常によく似た折り畳みを含み、タンパク質に非共有結合したFADの単一分子と直交束として配置されています。 ^{[15]これらのタンパク質は、} DNA修復酵素の欠如に起因するゲノムと外観の変化により、C末端でさまざまな長さと表面を持っています。^[15]ラマチャンドランプロットは、CRY1タンパク質の二次構造が主に右巻きのαヘリックスであり、立体的な重なりがほとんどまたはまったくないことを示しています。CRY1の構造は、いくつかのループといくつかのβシートを含む、ほぼ完全にαヘリックスで構成されています。^[15]

植物では、クリプトクロムが青色光に反応して光屈性、つまり光源に向かって一方向に成長する作用を媒介します。この反応には、フォトトロピンと呼ばれる独自の光受容体があることが現在ではわかっています。

フィトクロムやフォトトロピンとは異なり、クリプトクロムはキナーゼではない。そのフラビン 色素団は光によって還元され、細胞核に輸送され、そこで膨圧に影響を与え、その後の茎の伸長を引き起こす。具体的には、Cry2は青色光媒介子葉および葉の拡大を担っている。トランスジェニック植物におけるCry2の過剰発現は、青色光刺激による子葉の拡大を増加させ、その結果、少数の主葉と花ではなく、多くの広い葉と花のない葉が生じる。^[16] Arabidopsis thalianaのEarly Flowering 3（elf3）遺伝子とCry2遺伝子の二重機能喪失変異は、連続光下での開花を遅らせ、長日と短日下で開花を早めることが示された。これは、Arabidopsis CRY2が連続光下での開花時間を早める役割を果たしている可能性があることを示唆している。^[17]

クリプトクロム受容体は、光形態形成を介して植物に青色光への反応を引き起こします。これらは、種子と実生の発育、および栄養成長段階から開花段階への発育の切り替えを制御するのに役立ちます。

シロイヌナズナでは、CRY1は胚軸伸長の主な阻害剤ですが、CRY2は青色光強度が低い状態では胚軸伸長を阻害します。CRY2は長日条件下では開花を促進します。^[18]

CRY遺伝子はいくつかの方法で光形態形成を媒介する。CRYのC末端は、光形態形成と開花時期を抑制するE3ユビキチンリガーゼであるCONTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC 1（COP1）と相互作用する。この相互作用はCOP1の活性を阻害し、ELONGATED HYPOCOTYL 5（HY5）などの転写因子の蓄積を可能にする。^[19] HY5は、光応答性遺伝子に結合して光形態形成を促進する基本ロイシンジッパー（bZIP）因子である。CRYはGタンパク質βサブユニットAGB1と相互作用し、そこでHY5はAGB1から解離して活性化される。CRYは、光形態形成の抑制因子および胚軸伸長の促進因子であるPHYTOCHROME-INTERACTING FACTOR 4（PIF4）およびPIF5と相互作用し、PIF4およびPIF5の転写活性を抑制最後に、CRYはオーキシンとブラシノステロイド（BR）のシグナル伝達を阻害して光形態形成を促進することができる。^[18]

このテーマについては多くの研究が行われているにもかかわらず、ショウジョウバエとシロイヌナズナにおけるクリプトクロムの光受容と光変換はまだ十分には理解されていません。クリプトクロムは、プテリン（ 5,10-メチニルテトラヒドロ葉酸（MTHF）の形態）とフラビン（FADの形態）の2つの発色団を持つことが知られています。^{[20]どちらも}光子を吸収する可能性があり、シロイヌナズナでは、プテリンは380 nmの波長で、フラビンは450 nmで吸収するようです。過去の研究では、プテリンによって捕捉されたエネルギーがフラビンに伝達されるモデルが支持されています。^[21]この光変換モデルでは、FADはFADHに還元され、これがおそらくクリプトクロムの特定のドメインのリン酸化を媒介します。これがシグナル伝達チェーンをトリガーし、細胞核内の遺伝子調節に影響を与える可能性があります。

新しい仮説^[22]では、パートナー分子が植物クリプトクロムにおける光信号の化学信号への変換を感知し、それがタンパク質内の FAD 補因子または隣接するアスパラギン酸^{[23] [24]}の光誘起負電荷によって引き起こされる可能性があると提唱しています。この負電荷は、タンパク質に結合したATP分子を静電的に反発し、それによって光子吸収前のATP結合ポケットを覆うタンパク質 C 末端ドメインも反発します。その結果生じるタンパク質構造の変化により、C 末端の以前はアクセスできなかったリン酸化部位がリン酸化され、リン酸化セグメントが光形態形成の負の調節因子COP1の同じ結合部位を競合することで転写因子 HY5 を解放する可能性があります。

ショウジョウバエでは異なるメカニズムが機能している可能性がある。ショウジョウバエCRYのフラビン補因子の真の基底状態は依然として議論されており、いくつかのモデルではFADが酸化型であると示唆しているが^[25] 、他のモデルではフラビン補因子がアニオン ラジカル型であるFADで存在するというモデルを支持している。⁻
•. 最近、研究者らは酸化FADが容易にFADに還元されることを観察した。⁻
• 光によって。さらに、光還元を阻害する変異はCRYの光誘導分解には影響を及ぼさなかったが、FADの安定性を変化させる変異はCRYの光誘導分解には影響を及ぼさなかった。⁻
• CRY光受容体の機能が破壊された。^{[26] [27]これらの観察結果は}FADの基底状態を支持するものである。⁻
•. 研究者らは最近、FAD⁻
光子の吸収によって二重項または四重項状態に励起され、CRYタンパク質の構造変化を引き起こす。 ^[28]

また、普通海綿動物のアムフィメドン・クイーンズランディカの幼生の輪状の眼は青色光感受性クリプトクロム（Aq-Cry2）を発現しており、これが走光性を媒介している可能性がある。対照的に、ほとんどの動物の眼は光受容細胞で発現する光感受性オプシンを使用しており、光に関する情報を環境から神経系に伝達する。しかし、アムフィメドン・クイーンズランディカは他の海綿動物のように神経系を欠いている。また、他の多くのGタンパク質共役受容体（GPCR）を持っているにもかかわらず、完全に配列されたゲノムにはオプシン遺伝子も存在しない。したがって、この海綿動物のユニークな眼は、おそらくクリプトクロムまたは他のタンパク質を使用して、光を検出し走光性を媒介する別のメカニズムを進化させたに違いない。^[29]

単離された虹彩は、様々な種において光機械伝達応答（PMTR）を介して光に反応して収縮し、そのためにはメラノプシンまたはクリプトクロムのいずれかが必要である。 ^[30]ニワトリの胚の虹彩は、オプシンではなくクリプトクロムを介して短波長光を感知する。^[31] MargiottaとHoward（2020）による研究では、ニワトリの虹彩横紋筋のPMTRは、430 nmの青色光によるCRY遺伝子の活性化で発生することがわかっている。 ^{[30] PMTRは}CRY遺伝子ノックアウトでは阻害され、フラビン還元酵素が阻害されると減少したが、メラノプシン拮抗薬を添加しても損なわれなかった。^[30]同様に、細胞質CRY1およびCRY2タンパク質は虹彩筋管で発見され、これらの遺伝子の転写が減少するとPMTRが阻害された。^{[30]そのため、最大の虹彩PMTRは、} CRYを介したPMTRを介して平滑筋線維ではなく横紋筋線維の発達に対応している。^[30]

動物と植物の研究は、クリプトクロムが概日リズムの生成と維持において極めて重要な役割を果たしていることを示唆している。^[32]同様に、クリプトクロムは植物における概日リズムの同調において重要な役割を果たしている。^[33]ショウジョウバエでは、クリプトクロム（dCRY）は概日時計への光入力を直接調節する青色光受容体として機能し、^[34]哺乳類では、クリプトクロム（CRY1 および CRY2）は概日時計機構内の転写 抑制因子として機能する。 ^[35]オオカバマダラを含む一部の昆虫は、哺乳類型とショウジョウバエ型の両方のクリプトクロムを持っており、クリプトクロムの光感知と転写抑制の両方の役割を含む祖先の時計機構の証拠となっている。^{[36] [37]}

Cry 変異体は概日リズムを変化させ、Cry が概日リズムのペースメーカーに影響を及ぼすことを示している。変異したCryを持つショウジョウバエは、mRNA サイクリングをほとんどまたは全く示さない。^{[38] CRY タンパク質のフラビン結合に必要な}cry ^bの点変異は、 DD または LD のどちらでも PER または TIM タンパク質サイクリングを起こさない。 ^[39]さらに、Cry1またはCry2遺伝子を欠損したマウスは、自由走行周期が異なって変化するが、依然として光同調が可能である。しかし、Cry1とCry2 の両方を欠損したマウスは、LD と DD の両方で不整脈を示し、常にPer1 mRNA レベルが高い。これらの結果は、クリプトクロムが光受容の役割を果たすとともに、マウスの Per 遺伝子発現の負の調節因子として作用することを示唆している。^[40]

ショウジョウバエでは、クリプトクロムは1つのCry遺伝子（d Cry）によってのみコードされており、青色光受容体として機能する。青色光にさらされると、C末端が欠失した常時活性のCRY変異体（CRYΔ）と同様の構造が誘導される。^[28]この構造の半減期は暗闇で15分であり、光依存的にCRYが他の時計遺伝子産物であるPERおよびTIMに結合するのを促進する。 ^{[41] [28] [34] [42] dCRYに結合すると、dTIMはユビキチン-}プロテアソーム系によって分解される。^{[28] [42]}

光パルスは同調しないが、完全な光周期LDサイクルは、ショウジョウバエの脳の腹側-側方ニューロンの周期を駆動することができる。これらのデータと他の結果から、CRYはショウジョウバエの体内時計の細胞自律型光受容体であり、ノンパラメトリック同調（短い離散光パルスによる同調）に役割を果たしている可能性があることが示唆される。しかし、側方ニューロンは、青色光CRY経路とロドプシン経路の両方を介して光情報を受け取る。したがって、CRYは光知覚に関与し、概日時計への入力であるが、CRY経路が存在しない場合でも持続的なリズムが示されており、ロドプシン経路がいくらかの光入力を提供していると考えられているため、CRYは光情報の唯一の入力ではない。^[43]最近では、古典的な概日CRY-TIM相互作用とは無関係な、CRYを介した光応答があることも示されている。このメカニズムは、カリウムチャネルの伝導性に依存するフラビン酸化還元に基づくメカニズムを必要とすると考えられています。このCRYを介した光応答は、オプシンノックアウトショウジョウバエにおいて光応答から数秒以内に活動電位の発火を増加させることが示されている。^[44]

クリプトクロムは、概日リズムに関与する多くの遺伝子と同様に、mRNAおよびタンパク質レベルで概日周期を示す。ショウジョウバエでは、Cry mRNA 濃度は明暗周期 (LD) に従って循環し、明るい場所では濃度が高く、暗い場所では濃度が低くなる。 ^[38]この循環は一定の暗闇 (DD) でも持続するが、振幅は減少する。^[38] Cry遺伝子の転写も同様の傾向で循環する。^{[38]ただし、CRY タンパク質レベルは、} Cry転写および mRNA レベルとは異なる方法で循環する。LD では、CRY タンパク質は明るい場所では濃度が低く、暗い場所では濃度が高くなり、DD では、CRY レベルは主観的な昼と夜を通して継続的に増加する。^[38]このように、CRY 発現は転写レベルでは時計によって、翻訳レベルと翻訳後レベルでは光によって制御される。^[38]

Cryの過剰発現は概日リズムの光反応にも影響を及ぼします。ショウジョウバエでは、Cryの過剰発現により、低強度光に対するハエの感受性が高まります。^[38] CRYタンパク質レベルのこの光調節は、CRYが他の時計遺伝子や成分の上流で概日リズムの役割を果たしていることを示唆しています。^[38]

哺乳類では、クリプトクロムタンパク質はCry1とCry2 という2 つの遺伝子によってコード化されています。

クリプトクロムは、 Period (PER)、CLOCK、BMAL1とともに転写翻訳ネガティブフィードバックループ (TTFL) を生成する哺乳類の時計遺伝子/タンパク質の4つのグループの1つです。^[45]このループでは、CLOCKとBMAL1タンパク質は転写活性化因子であり、一緒にCry2遺伝子とPer遺伝子のプロモーターに結合して転写を活性化します。^[45]その後、CRY2タンパク質とPERタンパク質は互いに結合して核に入り、CLOCK-BMAL1活性化転写を阻害します。^[45]したがって、CRY2の全体的な機能は、CLOCKとBMAL1の転写を抑制することです。

Cry1は哺乳類の概日リズム光受容体であるCRY1タンパク質をコードしています。マウスでは、Cry1の発現は概日リズムの生成に関与する脳領域である視交叉上核で概日リズムを示し、mRNAレベルは明期にピークに達し、暗闇で最低に達します。^[46]これらの発現の日々の振動は、一定の暗闇の中で維持されます。^[46]

CRY1は哺乳類のTIMホモログとして確立されているが、哺乳類における光受容体としてのCRY1の役割は議論の的となっている。初期の論文では、CRY1は光非依存性と光依存性の両方の機能を持つことが示唆されていた。Selby CPら (2000) が実施した研究では、ロドプシンを持たずクリプトクロムを持つマウスは依然として光に反応するが、ロドプシンもクリプトクロムも持たないマウスでは、光感受性のメディエーターであるc-Fos^{転写が大幅に低下することが明らかになった。 [47]}近年、データによりメラノプシンが主要な概日リズム光受容体であることが裏付けられており、特にメラノプシン細胞は眼と視交叉上核 (SCN) 間の同調と通信を媒介している。^[48] CRYが哺乳類の光受容体であるかどうかを確認または否定する上での主な困難の1つは、遺伝子がノックアウトされると動物が不整脈になり、純粋な光受容体としての能力を測定することが難しいことです。しかし、最近のいくつかの研究では、ヒトCRY1が末梢組織における光反応を媒介する可能性があることが示されています。^[49]

正常な哺乳類の概日リズムは、Cry1プロモーターの活性化後のCry1の発現の遅延に大きく依存している。Per2プロモーターの活性化とPer2 mRNA レベルのリズムはほぼ同じ位相であるが、Cry1 mRNAの生成はCry1プロモーターの活性化に比べて約 4 時間遅れている。^[50]この遅延は CRY1 または CRY2 レベルとは無関係であり、プロモーター内のE/E' ボックスと D ボックス要素、および遺伝子の最初のイントロン内のRevErbA / ROR結合要素 (RRE) の組み合わせによって媒介される。 ^[51]不整脈のCry1 ^−/− Cry2 ^−/−ダブルノックアウト細胞にCry1プロモーターのみを導入しても (恒常的なCry1発現を引き起こす)、リズムを回復させるには不十分である。これらの細胞にプロモーターと最初のイントロンの両方を導入することが、これらの細胞の概日リズムの回復に必要である。^[51]

CRY1 が睡眠覚醒パターンが家族間でどのように受け継がれるかに関与しているという証拠がある。概日リズムを遅らせる変異 CRY1Δ11 がある。^[52]   CRY1Δ11 は遺伝子の自己抑制セクションを削除したスプライシング変異体である。^{[52]これは CLOCK と}BMALの親和性を高めることで遅延を引き起こし、その結果周期が長くなる。^{[52]これにより、この変異を持つ人は他の人口よりも睡眠の中間点が遅くなり、}睡眠覚醒位相遅延障害と呼ばれる障害を引き起こす。^[52]

CRY1は、特に時間的調節を通じて、 DNA修復における重要な調節因子でもある。^[53] CRY1は細胞周期の進行、特にG2/Mチェックポイントに影響を及ぼし、CRY1の枯渇はミスマッチ修復、UV、ヌクレオチド除去などのDNA修復ネットワークに影響を及ぼします。^[53]癌では、CRY1はDNA損傷によって安定化され、その結果、CRY1発現は前立腺癌の転帰悪化と関連しています。^{[53] DNA修復における役割と腫瘍形成促進性のため、さらなる研究ではCRY1を}治療標的として使用することができます。

CRY1の変異体は、代謝出力に関して人間に影響を及ぼす可能性があります。2021年の研究によると、排便によって測定された代謝出力は、野生型の参加者とCRY1Δ11変異体を持つ参加者とで大きく異なっていました。 ^[52]変異体を持つ参加者は、野生型と比較して睡眠周期が遅れ、代謝出力が遅れていました。^[52]

磁気受容は、生物が磁場を感知して方向、高度、または位置を感知できるようにする感覚である。実験データによると、鳥の目の光受容ニューロンのクリプトクロムは、渡りの際の磁気定位に関与している。^{[55]クリプトクロムはまた、}ショウジョウバエの光依存的な磁場感知能力に不可欠であると考えられている。^[56]磁場は、シロイヌナズナの植物でもクリプトクロムに影響を及ぼすことがかつて報告された。成長行動は、青色光（赤色光ではない）の存在下で磁場の影響を受けるようであった。^[57]しかし、これらの結果は後に、別の研究室で厳密に管理された条件下では再現不可能であることが判明し、^[58]植物のクリプトクロムは磁場に反応しないことを示唆している。

クリプトクロムは青色光にさらされると相関スピンを持つラジカル対を形成する。 ^{[59] [60]}ラジカル対は、スピン相関FADH-スーパーオキシドラジカル対の形成を介して、分子状酸素によるフラビン補因子の光非依存暗再酸化によっても生成される。^[61]磁気受容は、周囲の磁場がこれらのラジカルの相関（平行または反平行）に及ぼす影響を通じて機能し、それが活性化されたクリプトクロムの寿命に影響を与えると仮定されている。クリプトクロムの活性化は網膜ニューロンの光感受性に影響を与え、全体として動物が磁場を感知できるようになる可能性がある。^[62]動物クリプトクロムおよび近縁の動物（6-4）フォトリアーゼは、クリプトクロムフォトリアーゼスーパーファミリーの他のタンパク質よりも長い電子伝達トリプトファン鎖を含む（トリプトファン3分子ではなく4分子）。^{[63] [64]}鎖が長いほど、トリプトファン3つ組のタンパク質よりも、光誘起フラビン-トリプトファンラジカル対の分離が良くなり、寿命が1000倍以上長くなります。^{[63] [64]}ナノ秒からマイクロ秒の時間スケールでこれらのラジカル対のスピン選択的再結合がないことは、クリプトクロムによる磁気受容が前方光反応に基づいているという示唆と矛盾しているようです。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)のクリプトクロム
• オオカバマダラのクリプトクロム概日時計 2011-11-21 にWayback Machineにアーカイブ、Steven M. Reppert、マサチューセッツ大学神経生物学部
• イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校のクリプトクロムと磁気センシング、理論および計算生物物理学グループ
• タンパク質データバンクの 2IJG ; X 線結晶構造解析によって得られたアラビドプシスクリプトクロム 3の 3D 構造。
• マウスの概日リズム経路のアニメーションモデル（Cryの役割を含む）
• PDBe-KBのUniProt : P97784 (マウス クリプトクロム-1)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。