サイクル（遺伝子）

芳香族炭化水素受容体核輸送体様
芳香族炭化水素受容体核輸送体様
識別子
シンボル	アーントル
代替記号	BMAL1
NCBI遺伝子	406
HGNC	701
オミム	602550
参照シーケンス	NP_001025443
ユニプロット	O00327
その他のデータ
軌跡	第11章 15ページ
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

*サイクル*
サイクル
	Phyre 2で生成された CYC タンパク質のおおよその 3D 構造。タンパク質配列情報は UniProt データベースから取得されました。
識別子
生物	キイロショウジョウバエ
シンボル	サイクル
エントレズ	40162
RefSeq (mRNA)	NM_079444.3
RefSeq (プロテイン)	NP_524168.2
ユニプロット	O61734
その他のデータ
染色体	3L: 19.81 - 19.81 メガバイト
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

Cycle ( cyc ) は、ショウジョウバエのCYCLEタンパク質(CYC) をコードする遺伝子です。Cycle遺伝子( c yc )は、さまざまな細胞型で概日リズムに従って発現します。負のフィードバック機構で転写を促進することにより、睡眠覚醒周期と遺伝子発現の概日リズムの。 c yc遺伝子は、染色体 3 の左腕に位置し、基本ヘリックス-ループ-ヘリックス(bHLH) ドメインとPAS ドメインを含む転写因子をコードします。^[1] 2.17 kb の c yc遺伝子は、合計 1,625 塩基対の 5 つのコーディングエクソンに分かれており、413 個のアミノ酸残基をコードしています。現在、 c ycには 19 の対立遺伝子が知られています。^[2]^[3]他の種で同様の機能を果たす相同遺伝子としては、塩基性ヘリックスループヘリックスARNT様タンパク質1（ARNTL）とアリール炭化水素受容体核転座因子様タンパク質2（ ARNTL2）がある。

関数

Cycle は、主にショウジョウバエの概日リズムを生成する遺伝子転写翻訳フィードバックループでの役割で知られています。細胞核では、CYCLE タンパク質 (CYC) が 2 番目のbHLH-PAS タンパク質であるCLOCK (CLK)とヘテロ二量体を形成します。この CYC-CLK タンパク質複合体は、遺伝子periodおよびtimelessのプロモーター領域にあるE ボックス要素に結合し、タンパク質PERおよびTIMの翻訳における転写因子として機能します。^[4] PER および TIM タンパク質が細胞質に蓄積して結合した後、PER-TIM 複合体は核に移行します。これらの複合体内の TIM タンパク質は、二量体 PER-TIM タンパク質複合体の蓄積とそれに続く核への輸入を媒介し、そこでこれらの複合体内の PER タンパク質はクロマチンからの CYC-CLK の放出を媒介し、CYC-CLK 依存性の転写を抑制します。このように、CLK と CYC は正の因子として、PER と TIM は負の因子として作用します。 CYC は細胞質における CLK の翻訳後調節にも役割を果たします。 ^{[5]フィードバックループのこれら 4 つのタンパク質は、後に}カゼインキナーゼを介したリン酸化サイクルによって分解され、環境からの刺激に応じて遺伝子発現が変動します。このサイクルは、ハワードヒューズ医学研究所によるこのビデオで示されているように、転写翻訳フィードバックループと呼ばれます。cyc は時計遺伝子であり、リズムの設定と維持に役割を果たしますが、 c yc はショウジョウバエ細胞で構成的 (連続的) に発現し^{[4] 、}clk、per、またはtimとは異なり、ネイティブのショウジョウバエ組織培養細胞に存在します。^[6]したがって、上記の転写翻訳フィードバックループでは、PER-TIM タンパク質複合体による負のフィードバックを通じて主に調節が行われます。

CYC-CLKは時計仕掛けのオレンジ（CWO）タンパク質とも相互作用し、高振幅振動の生成における堅牢性を高めます。CWOは転写抑制因子であり、 CYC-CLKとCWOの拮抗的競合により、Eボックスを介した転写が制御されます。^[7]いくつかの研究結果から、CWOは深夜にCYC-CLKを介した転写の終了を優先的に助けることが示唆されています。^[8]

Cyc は、睡眠など概日リズムに関係する他の行動の遺伝的基礎に関与しています。睡眠は生存に重要であり、睡眠不足はショウジョウバエの死につながる可能性があります。機能するcycと寿命の間には有意な相関関係があります。^[9]この相関関係の正確なメカニズムは不明ですが、主にcyc が熱ショック遺伝子の発現を調節する役割を果たしているためだと考えられています。この遺伝子は、睡眠の持続時間と質を調節する役割を果たしています。^[10]睡眠が適切に調節されないと、ショウジョウバエは睡眠不足になり、死んでしまう可能性があります。オスのショウジョウバエでは、機能するcyc のコピーをまったく含まない系統、機能するcycのコピーを 1 つ含む系統、機能するcycのコピーを 2 つ含む系統 (野生型) の 3 系統が飼育されました。平均して、コピーを持たないショウジョウバエは48日後に死亡し、コピーを1つ持つショウジョウバエは52日後に死亡し、コピーを2つ持つショウジョウバエは60日後に死亡した。早期死亡は、2つの機能するcycが欠如しているため睡眠不足であることが原因である。^[9]しかし、この影響は性二形性を示しており、メスのショウジョウバエはcycをノックアウトしても寿命の大幅な短縮は見られなかった。これは、メスのショウジョウバエには、オスのショウジョウバエにはない、 cycの欠乏を補う他のメカニズムがある可能性があることを示唆している。 ^[9]しかし、これらのプロセスを完全に理解するには、CYCLEタンパク質の下流の相互作用を特定するための作業を行う必要がある。さらに、CYCの哺乳類オルソログであるBMAL1を欠損しているが、ショウジョウバエに見られる性的二形性がないマウスでも同様の所見が見つかっている。^[11]

C yc はショウジョウバエの飢餓反応にも関与しており、これも寿命に直接影響を及ぼします。ショウジョウバエの飢餓は睡眠を強力に抑制するため、摂食と睡眠という恒常的に調節された行動がハエに統合されていると考えられます。Clkとcyc は飢餓時に作用して、ハエが眠るか餌を探すかという葛藤を調節し、飢餓時の適切な睡眠抑制に重要な役割を果たします。^[12]

発見

cycの同定、特徴付け、クローニングは、ブランダイス大学のジェフリー・ホールとマイケル・ロスバッシュの研究室と、ハワード・ヒューズ医学研究所の第一著者であるジョアン・E・ルティラによって1998年5月にCell誌で報告されました。[4] その発見以前は、PERとTIMの転写が周期的に制御されるメカニズムは完全には解明されていませんでした。彼らは、同じ号のCell誌で、CYCLEとCLOCKの発見を報告する論文を発表しました。^彼らは、化学的にハエを変異させ、変化した運動リズムをスクリーニングするという順方向遺伝学の手法の結果として、両方の遺伝子を発見しました。^[13]スクリーニングにより、ハエが2つの変異染色体番号3を持つ場合に不整脈の運動活動パターンを示すため、 cycleは1つのハエの系統で劣性不整脈変異体として特定されました。^{[4]これらの変異ハエは、不整脈の}羽化も示すことがわかりました。^[4]変異体は概日リズムを示さず、ヘテロ接合体のハエは長い概日周期を示したため、研究者らはcycle が優性表現型であると判定した。また、cycle変異体の表現型とclock変異体の表現型が類似していることから、これらのデータはCycle遺伝子が生物時計の一部であることを示唆している。^{[4]これは、Cycle が表現型が}clock変異体のものと類似していることから、生物時計の一部であることを示唆している。cyc 変異体における PER および TIM 転写レベルのアッセイでは、両方のタンパク質の mRNA レベルが低下していることが示された。cyc 遺伝子のクローニングにより、この遺伝子は哺乳類の basic helix-loop-helix ARNT-like protein 1 (BMAL1) に関連する新規basic helix-loop-helix – PAS domain (bHLH-PAS) タンパク質をコードしており、Clock に結合して概日リズム遺伝子の転写を活性化する可能性が高いことが明らかになった。^[4]

Cycle遺伝子の発現は、成虫の頭部、成虫の眼、幼虫/成虫の中枢神経系、成虫の嚢胞、成虫の中腸、成虫の後腸、幼虫/成虫のマルピーギ管、幼虫/成虫の脂肪体、成虫の唾液腺、成虫の雌の生殖器系、成虫の雄の付属腺、成虫の死体など、さまざまな細胞タイプと組織で発見されています。^[3]

最近の周期に関する研究は、主に他のプロセスにおける概日リズムの役割に焦点を当てています。2012年には、加齢により、周期を含むハエの頭部のコア時計遺伝子の転写振動が減少することが報告されました。^[14]野生型のショウジョウバエは、午前中にCLOCK/CYCLEタンパク質二量体の活性が低く、これらのタンパク質のレベルが低下するとニューロンシグナル伝達に影響する可能性があることが最近わかりました。 ^{[15] 2012年の}睡眠構造と栄養に関する研究では、 cyc ⁰¹を含む概日時計変異体は、概日リズムがなくても正常な食事反応を維持していることがわかりました。^[16]ショウジョウバエにおける概日リズムの役割を理解することに焦点を当てた今後の研究では、周期のリズム維持における役割を引き続き調査します。

種の分布

キイロショウジョウバエで見つかったサイクル遺伝子は、ショウジョウバエ属の他のメンバー、蚊、さまざまな非双翅目昆虫、昆虫以外の節足動物、およびヒトを含む哺乳類を含む真核生物の間で多くの相同遺伝子を持っています。ショウジョウバエの他のメンバーでは、 D. melanogasterサイクル遺伝子の機能的相同遺伝子は、染色体3またはスキャフォールド/マトリックス付着領域に見つかります。いずれの場合も、相同遺伝子は機能的PAS ドメイン、シグナル伝達機能、および転写因子活性を保持しています。ショウジョウバエサイクルARNTLおよびARNTL2の機能的相同遺伝子を含む他の非節足動物には、ヒト、ハツカネズミ、家禽、およびゼブラフィッシュがあります。ほとんどの脊椎動物は、機能的および構造的に類似したタンパク質を保持しています。ただし、双翅目とは異なり、これらの動物はサイクル遺伝子の2つの異なる相同遺伝子を持っていますが、これはおそらく遺伝子重複イベントが原因です。^[17] CYCLEと同様に、ARNTLタンパク質は基本的なヘリックス-ループ-ヘリックスと、分子概日リズムの生成に関与する自己調節転写翻訳負のフィードバックループ（上記）を担う転写因子を含むPASドメインを持っています。^{[18] ARNTLホモログのより完全なリストについては、}ARNTL種の分布の記事をご覧ください。

地中海アワノメイガとして知られる蛾Sesamia nonagrioidesに見られるcyc遺伝子が最近の研究でクローン化され、この SnCYC は 667 個のアミノ酸から構成されていることが分かりました。さらに構造を解析したところ、ショウジョウバエのCYC に見られる共通ドメインに加えて、C 末端に BCTR ドメインも含まれていることがわかりました。研究者らは、幼虫の脳での発現パターンを調査した結果、 Sncycの mRNA発現が長日 (16L:8D)、恒暗、短日 (10L:14D) サイクルで律動的であることを発見しました。さらに、光周期条件がこの遺伝子の発現パターンや振幅に影響を及ぼすことも分かりました。Sesamia nonagrioidesでは、このSncyc遺伝子は休眠に関連しています。これは、短日 (休眠条件) では光周期シグナルが mRNA の蓄積を変えるという事実によるものです。しかし、ショウジョウバエでは、この遺伝子は光周期に応じて振動したり発現パターンが変化したりしないため、この種は昆虫の概日時計と光周期時計の分子制御のさらなる研究に役立つ可能性があることを示唆しています。^[19]

突然変異

現在、キイロショウジョウバエにはcycの既知の対立遺伝子が19 個存在し、そのほとんどは研究室の研究者によって突然変異が誘発され、改変されています。

サイク⁰¹

Cyc ^{01 は}cyc ⁰としても知られ、劣性ヌル変異体対立遺伝子である。これは、cyc ⁰¹変異体の 2 つのコピーを持つショウジョウバエが機能的な CYCLE タンパク質を生成しないことを意味する。結果として生じるショウジョウバエは不規則な活動を示し、いかなる明暗サイクルにも同調できない。Cyc ⁰¹変異体は不釣り合いに大きな睡眠リバウンドを示し、10 時間の睡眠不足後に死亡したが、他の時計変異体よりもさまざまなストレス要因に対して耐性があった。他の時計変異体とは異なり、cyc ⁰¹ハエは睡眠不足後に熱ショック遺伝子の発現が低下した。しかし、睡眠不足の前に熱ショック遺伝子を活性化すると、 cyc ⁰¹ハエは致死的な影響から救われた。 ^[20]

サイク⁰²

Cyc ⁰²は劣性変異体であり、PERタンパク質のレベルの著しい減少を特徴とする。いずれの場合も、変異は1999 年にエチルメタンスルホネート変異体の順方向スクリーニング後に発見されたPAS エンコード領域のナンセンス変異の結果である。明暗条件と連続暗条件の両方で、cyc ⁰²変異体は不規則で、ほぼ連続的に活性であった。^[21]cyc ⁰¹変異体とcyc ⁰²変異体は両方とも同じチームによって特定された。^[22]

サイク^Δ

CycΔ変異は優性負性変異であり、CYCLE- CLOCK複合体がEボックス依存性のtimeless転写を活性化^する能力を阻害する。この変異はcyc遺伝子の15～17塩基対の欠失の結果である。^[23]

サイク^G4677

cyc ^G4677変異株は、インディアナ大学ブルーミントンドロソフィラストックセンターから入手できます。cyc ^G4677変異株は、 p-転移因子挿入の結果です。表現型に関する情報は公開されていません。

他に 15 種類の変異対立遺伝子が知られていますが、あまり研究されていません。

参照

参考文献

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関数

発見

種の分布

突然変異

サイク01

サイク02

サイクΔ

サイクG4677

参照

参考文献

サイク⁰¹

サイク⁰²

サイク^Δ

サイク^G4677