ドーパミン経路

人間の脳内のドーパミン経路（ドーパミン経路、ドーパミン投射）は、運動、認知、実行機能、報酬、動機付け、神経内分泌制御などの生理学的プロセスと行動プロセスの両方に関与しています。^[1]各経路は、個々のドーパミンニューロンで構成される 投射ニューロンの集合です。

4 つの主要なドーパミン経路は、中脳辺縁系経路、中脳皮質経路、黒質線条体経路、および結節漏斗状経路です。中脳辺縁系経路と中脳皮質経路は中脳皮質辺縁系を形成します。考慮すべき他の 2 つのドーパミン経路は、視床下部脊髄路と視床下部脊髄路です。

パーキンソン病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、物質使用障害(依存症)、むずむず脚症候群(RLS) は、特定のドーパミン経路の機能不全に起因すると考えられます。

ドーパミン経路のドーパミンニューロンは、神経伝達物質ドーパミンを合成し、放出する。[2] [3] ドーパミン合成には、酵素チロシン水酸化酵素とドーパ脱炭酸酵素が必要である。[4] これらの酵素は両方ともドーパミンニューロンの細胞体で 生成さ^れる。ドーパミンは細胞質と^軸索末端の小胞に蓄えられる。小胞からのドーパミン放出は、活動電位伝播によって誘発される膜脱分極によって引き起こされる。^[4]ドーパミンニューロンの軸索は、指定された経路の全長にわたって伸びている。

ドーパミン経路のうち6つを以下に挙げる。^{[5] [6] [7]}

視床下部脊髄

• 視床下部→脊髄

視床下部閉塞症

• 不確帯→視床下部
• 不確帯 →脳幹VTA →扁桃体（中扁桃体経路）^[6]

VTA →海馬^[6]

VTA →帯状皮質^[6]

VTA →嗅球^[6]

SNc →視床下核^[11]

中皮質辺縁系（中皮質辺縁回路）は、中皮質経路と中脳辺縁系経路の両方を指します。^{[3] [12]}両方の経路は、中脳にある腹側被蓋野（VTA）に由来します。前頭前皮質（中皮質）と腹側線条体（中脳辺縁系）への別々の接続を通じて、中皮質辺縁系投射は、学習、動機付け、報酬、記憶、および運動において重要な役割を果たします。^[13]ドーパミン受容体のサブタイプであるD1とD2は、中皮質辺縁系投射において補完的な機能を持ち、正のフィードバックと負のフィードバックの両方に反応して学習を促進することが示されています。^{[14]中皮質辺縁系の両方の経路は、} ADHD、統合失調症、および依存症に関連しています。^{[15] [16] [17] [18]}

中皮質経路は腹側被蓋野から前頭前野に伸びています（VTA →前頭前野）。この経路は認知と実行機能（注意、作業記憶、抑制制御、計画など）の調節に関与しています。この複雑な神経回路は脳内の重要な通信経路として機能し、報酬、動機付け、認知制御に関連する神経伝達物質であるドーパミンの伝達を促進します。^[19]実行機能の中心ハブである前頭前野は、中皮質経路からの入力に依存して、目標指向行動と意思決定に不可欠な認知プロセスを調節および微調整します。^[20]この経路のニューロンの調節不全はADHDに関連しています。^[16]

報酬経路と呼ばれる中脳辺縁系経路は、腹側被蓋野から腹側線条体（腹側線条体→側坐核と嗅結節）に投射する。^[17]報酬が予期されると、中脳辺縁系経路のドーパミンニューロンの発火率が上昇する。^[21]中脳辺縁系経路は、インセンティブサリエンス、動機付け、強化学習、恐怖、その他の認知プロセスに関与している。^{[6] [16] [22]}動物実験では、この経路のドーパミンが枯渇するか、その起源部位に損傷があると、動物が報酬を得るために進んで行動する程度（ニコチンを得るためにレバーを押す回数や餌を探す時間など）が減少する。^[21]快楽の知覚における中脳辺縁系経路の役割を明らかにする研究が進行中である。^{[23] [24] [25] [26]}

黒質線条体経路は、運動や動機づけに関連する行動に関与している。ドーパミン作動性ニューロンの背側線条体への伝達は特に報酬と動機づけにおいて役割を果たし、運動はドーパミン作動性ニューロンの黒質への伝達によって影響を受ける。^{[27] [28]}黒質線条体経路は、ハンチントン病、パーキンソン病、ADHD、統合失調症、トゥレット症候群などの病状に関連している。ハンチントン病、パーキンソン病、トゥレット症候群は運動機能に影響を受ける病状であるが^[29]、統合失調症とADHDは報酬と動機づけ機能に影響を受ける。この経路は、古典的条件付けやオペラント条件付けなどの関連学習も制御する。^[30]

結節漏斗路は、視床下部から下垂体へドーパミンを伝達​​する。この神経回路はホルモンバランスの調節、特に女性の母乳生産を担う下垂体からのプロラクチン分泌の調節に極めて重要な役割を果たしている。高プロラクチン血症は、妊婦によく見られる過剰なプロラクチン産生によって引き起こされる関連疾患である。^[31]出産後、結節漏斗路はプロラクチン濃度の調節に再び関与する。出産後のエストロゲン濃度の低下はドーパミン抑制の回復に寄与し、妊娠していない人や授乳していない人の高プロラクチン血症の持続を防ぐ。^[32]

黒質緻密部（SNc）と腹側被蓋野（VTA）から線条体に投射するドーパミン経路（それぞれ黒質線条体経路と中脳辺縁系経路）は、皮質-基底核-視床-皮質ループとして知られる一連の経路の1つの構成要素を形成します。^{[33] [34]}ループの黒質線条体成分はSNcで構成され、線条体から淡蒼球を経て視床に続く、または視床下核を経て視床に向かう抑制性経路と興奮性経路の両方を生み出します。この回路のドーパミンニューロンは、報酬が期待報酬を超えた場合、つまり正の報酬誤差に反応して位相性発火の振幅を増加させます。これらのニューロンは、負の報酬予測（予想よりも少ない報酬）中に位相発火を減少させないため、ドーパミン作動性ニューロンではなくセロトニン作動性ニューロンが報酬損失をエンコードするという仮説が導かれる。^[35]ドーパミンの位相活動は、否定的なイベントを知らせる合図中にも増加するが、ドーパミン作動性ニューロンの刺激は依然として場所嗜好を誘発し、その主な役割は正の刺激を評価することであると示唆している。これらの発見から、行動選択における基底核と黒質線条体のドーパミン回路の役割に関する 2 つの仮説が立てられた。最初のモデルは、価値をエンコードする「批評家」と、知覚された価値に基づいて刺激への反応をエンコードする行為者を示唆している。しかし、2 番目のモデルは、行動は基底核で発生するのではなく、皮質で発生し、基底核によって選択されると提案している。このモデルは、直接経路が適切な行動を制御し、間接経路が状況に適さない行動を抑制すると提案している。このモデルは、持続性ドーパミンの発火が直接経路の活動を増加させ、行動をより速く実行する傾向を引き起こすと提唱している。^[36]

これらの基底核モデルは、 OCD、^{[37] [38]} ADHD、トゥレット症候群、パーキンソン病、統合失調症、依存症の研究に関連していると考えられています。たとえば、パーキンソン病は、抑制経路の過剰な活動の結果であると仮定されており、これが動作の遅さや認知障害を説明します。一方、トゥレット症候群は、トゥレット症候群に特徴的なチックを引き起こす興奮性活動の過剰な結果であると提案されています。^[36]

腹側被蓋野と黒質緻密部は、グルタミン作動性入力、GABA作動性入力、コリン作動性入力、その他のモノアミン作動性核からの入力など、他の神経伝達物質システムからの入力を受け取ります。腹側被蓋野には発火に対して二相性効果を発揮する5-HT _1A受容体が含まれており、5-HT _1A受容体作動薬の低用量では発火率の増加が誘発され、高用量では活動が抑制されます。ドーパミン作動性ニューロンに発現している5-HT _2A受容体は活動を増加させ、5-HT _2C受容体は活動を減少させます。^[39] 腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系経路も、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって制御されています。特に、ムスカリン性アセチルコリン受容体M2とムスカリン性アセチルコリン受容体M4の活性化はドーパミン放出を抑制し、ムスカリン性アセチルコリン受容体M1の活性化はドーパミン放出を増加させます。^[40] 線条体からのGABA作動性入力はドーパミン作動性ニューロンの活動を減少させ、多くの皮質および皮質下領域からのグルタミン作動性入力はドーパミン作動性ニューロンの発火率を増加させます。エンドカンナビノイドはまた、VTAとSNcから投射するニューロンからのドーパミン放出に調節作用を持つようです。^[41]青斑核に由来するノルアドレナリン入力は、VTAとSNcから投射するドーパミン作動性ニューロンに興奮性および抑制性作用を持ちます。^{[42] [43]} VTAへの興奮性オレキシン入力は側方視床下部に由来し、 VTAドーパミンニューロンのベースライン発火を調節する可能性がある。 ^{[44] [45]}

• ドーパミン細胞群