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アドレナリン遮断薬は、体内の交感神経系（SNS）[ 1 ]の作用を阻害することによって薬理作用を発揮する薬物の一種です。交感神経系は、意志で制御できない自律神経系です。ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）とアドレナリン（エピネフリン）と呼ばれる化学物質が体内で放出されると、一連の反応が引き起こされます。[ 1 ]これらの化学物質は、 α-1、α-2、β-1、β-2、β-3のサブタイプを持つアドレナリン受容体に作用し、最終的に体が外部ストレスに対処するための闘争または逃走反応を引き起こすことを可能にします。[ 1 ]これらの反応には、一般的な血管の血管収縮が含まれますが、骨格筋に血液を供給する血管や冠状血管では血管拡張が起こります。[ 1 ]さらに、SNSが活性化すると心拍数と収縮力が増加し、代謝需要が増加するため、心臓機能に悪影響を及ぼす可能性があります。[ 1 ]
アドレナリン遮断薬は、アドレナリン受容体を遮断することで特定の疾患を治療します[ 2 ] [ 3 ]。これにより、ノルアドレナリンとアドレナリンによる受容体の活性化が阻止されます。その結果、身体が闘争・逃走反応を起こすのを阻止します。
米国食品医薬品局（FDA）によって承認された医薬品もあれば、適応外使用（オフラベル使用）も存在する。
α遮断薬は主に平滑筋、特に血管の大きさを制御する平滑筋に作用します。 [ 3 ]したがって、α1遮断薬は血管を拡張し、血圧を低下させることができます。[ 3 ]作用部位に応じて、さまざまな疾患の治療に使用できます。[ 3 ]良性前立腺肥大症、高血圧（ただし第一選択薬ではない）、褐色細胞腫、血管外漏出の管理、局所麻酔の解除の兆候や症状の治療に使用できます。[ 3 ]
慢性前立腺炎や男性の下部尿路症状、尿管結石の排出、尿管ステント関連の尿路症状など、適応外使用もいくつかあります。[ 3 ]外傷後ストレス障害、レイノー現象、高血圧クリーゼ、交感神経刺激性血管収縮薬の血管外漏出、神経因性膀胱に関連する排尿障害、機能的出口閉塞、部分的前立腺閉塞にも使用できます。[ 3 ]
アルファ2遮断薬は、体内を循環する神経伝達物質の伝達を減少させ、平滑筋の収縮を抑制します。[ 4 ]病気の治療ではなく、アルファ2作動薬の過剰投与を逆転させる解毒剤として使用され、作動薬の毒性作用を軽減します。[ 4 ]この薬の適応症は限られています。アルファ2遮断薬の可能性のある使用法を調査するための研究がさらに進められています。[ 4 ]
β1受容体は主に心臓に存在するため、ほとんどのβ1遮断薬は心臓に関連する異常を標的としています。[ 5 ]高血圧、不整脈、心不全、胸痛、心筋梗塞などの疾患を治療します。また、片頭痛や不安など、心臓とは関係のない他の症状も治療します。[ 5 ]
ベータ2遮断薬は、前述のように一部の組織（骨格筋の細動脈や眼の毛様体筋など）の血管拡張を促進します。現在、 FDAの承認を受けたベータ2遮断薬はありません。[ 6 ]ベータ2遮断薬の一例であるブトキサミンは、臨床用途はありませんが、研究に使用されています。[ 6 ]
β3受容体に関する研究は比較的限られているため、β3遮断薬の開発はあまり進んでいません。したがって、β3遮断薬は臨床的に使用されていません。[ 7 ]
非選択的な薬剤の中には、2つ以上の異なる受容体に作用するものがあります。例としては、ベータ1受容体とベータ2受容体の両方を遮断する非選択的ベータ遮断薬が挙げられます。[ 2 ]
非選択的α遮断薬の副作用は、アドレナリン遮断薬によって誘発される全身の変化に対する自律神経反応によって引き起こされます。[ 3 ] α遮断薬の一般的な副作用は、動脈抵抗、血管容量、膀胱流出路など、高レベルのαアドレナリン交感神経入力を必要とする組織のα-1アドレナリン受容体の遮断によるものです。[ 8 ]望ましくない症状については、次の「選択的α-1遮断薬」の項で説明します。
α1遮断薬による血管拡張と平滑筋弛緩により、患者の約10～20%に無力症（脱力）、めまい、失神、失神などの望ましくない副作用が現れます。[ 9 ] [ 8 ]さらにまれな副作用としては、頭痛、眠気、動悸、尿失禁、持続勃起症などがあります。[ 8 ]また、二次性アルドステロン症に関連している可能性のある1～2kgの軽度の体重増加も一部の患者で観察されています。[ 8 ]
α1遮断薬は初回投与効果と関連しており、これはα1遮断薬の初回投与時に全身血管拡張によって引き起こされる頻脈反応と起立性低血圧を指します。 [ 3 ]初回投与後、患者は短時間の起立性低血圧と強い失神感を経験する可能性があり、これは直立姿勢、血管内容量の減少、または他の降圧薬の併用投与によって悪化します。[ 8 ]
選択的α2遮断薬はノルアドレナリン放出を増加させるだけでなく、5-HT受容体などの他の受容体にも結合する可能性がある。[ 10 ]しかし、セロトニン受容体拮抗作用には体重増加や運動機能障害などの副作用がある。[ 11 ]そのため、α2遮断薬は広範な結合のため臨床では使用されていない。
α1遮断薬と同様に、α2ファミリーも初回投与効果を示すが、一般的にα1遮断薬に比べてその効果は弱い。[ 3 ]
ベータ遮断薬の中枢神経系（CNS）への副作用には、睡眠障害、夢、悪夢、幻覚などがありますが、一般的に軽微です。また、短期記憶への影響も最小限です。[ 12 ]
心臓選択性β1遮断薬は、徐脈、運動能力の低下、低血圧、房室結節ブロック、心不全などの副作用を引き起こす可能性があります。[ 5 ]その他の副作用としては、吐き気や嘔吐、腹部不快感、めまい、脱力感、頭痛、疲労、口や目の乾燥などが挙げられます。[ 5 ]性機能障害、記憶喪失、錯乱はまれな副作用と考えられています。[ 5 ]糖尿病患者の場合、低血糖誘発性頻脈を隠蔽するリスクがさらに高まり、持続的な低血糖は急性脳損傷を引き起こす可能性があります。[ 5 ]
β2受容体の遮断は血管収縮と平滑筋収縮を引き起こし、 [ 6 ]その効果はα1受容体の作動作用と類似している。副作用には、高血圧、頻脈、不整脈、注射部位の皮下虚血などがある。 [ 3 ]その他の副作用としては、レイノー現象、運動中の低血糖、筋肉のけいれん、 気道抵抗の増加などが挙げられる。[ 6 ]
β3受容体に関する研究は比較的限られているため、β3遮断薬の開発はあまり進んでいません。したがって、β3遮断薬による副作用に関する情報も限られています。
α1遮断薬は血管を拡張させるため、血圧を低下させます。[ 3 ]したがって、起立性低血圧の既往歴のある患者や、ホスホジエステラーゼ阻害薬を現在服用している患者には禁忌です。[ 3 ]さらに、α1遮断薬は血液量を増加させるため、心不全の 患者には投与すべきではありません。[ 13 ]
α2遮断薬の臨床使用が限られているため、その禁忌に関する情報は限られている。
従来、β1遮断薬には、利尿薬を使用していない最近の体液貯留の既往歴や、完全房室ブロックまたは第2度房室ブロックなど、いくつかの禁忌がある。[ 5 ]いくつかの研究では、喘息患者と非喘息患者の間で副作用に関してわずかな違いしかないことが示唆されているが、β1遮断薬はβ2受容体を遮断する可能性があるため、一般的に喘息患者や慢性閉塞性肺疾患患者には処方されない。[ 5 ]さらに、β2受容体の遮断はそれぞれ血管収縮や低血糖に対する反応の遅延につながる可能性があるため、β1遮断薬は末梢血管疾患や糖尿病の患者には投与すべきではない。[ 5 ]
β2遮断薬は気管支収縮を引き起こすため、喘息やCOPDの患者には避けるべきである。[ 6 ]また、糖尿病患者では低血糖性昏睡のリスクを高める可能性もある。[ 6 ]
β3受容体に関する研究は比較的限られているため、β3遮断薬の開発はあまり進んでいません。したがって、β3遮断薬は臨床的に使用されていません。β3遮断薬の禁忌は観察されていません。
α1遮断薬の過剰摂取は、抑制されない副交感神経活動を引き起こします。[ 3 ]症状には、徐脈、低血圧、縮瞳、鎮静などがあります。
α2遮断薬の臨床使用が限られているため、α2遮断薬の過剰摂取による毒性に関する情報は不足している。
β-1遮断薬の毒性は、β-1受容体を広範囲に遮断するため、徐脈や低血圧などの症状を引き起こす。 [ 5 ]さらに、β-1遮断薬の過剰投与は、選択性の低下やβ-2受容体への結合につながり、気管支肺症状を引き起こす可能性がある。[ 5 ]脂溶性β-1遮断薬の過剰投与は神経機能障害を引き起こし、最終的には精神状態の変化につながる可能性がある。[ 5 ]
β-1遮断薬の毒性を軽減するために、グルカゴン、カルシウムや重炭酸ナトリウムなどの塩類、硫酸マグネシウムが、それぞれβ-1遮断薬の効果を打ち消し、低血圧を治療するために使用されます。[ 5 ]
α2遮断薬と同様に、β2遮断薬の毒性に関する情報は、臨床での使用が限られているため不足している。
β3受容体に関する研究は比較的限られているため、β3遮断薬の開発はあまり進んでいません。したがって、β3遮断薬の毒性に関する情報もあまり多くありません。
アルフゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシンなどのα1遮断薬は、特にCYP3A4によるCYP450酵素代謝に関与しています。 [ 14 ] α1遮断薬は代謝中にグルクロン酸抱合を受けます。CYP3A4阻害剤はグルクロン酸抱合を阻害するため、グルクロン酸抱合代謝物を減少させます。[ 15 ]したがって、強力なCYP3A4阻害剤は、これらのα遮断薬への曝露を増加させる可能性があります。しかし、α1遮断薬とCYP3A4阻害剤の薬物相互作用を裏付ける臨床的に重要な証拠はありません。[ 16 ]
α2遮断薬は臨床での使用が限られているため、α2遮断薬に関する薬物相互作用についての情報は不足している。
患者がβ-1遮断薬を硝酸薬、PDE阻害薬、ACE阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬などの他の降圧薬と併用すると、追加の降圧効果が生じる可能性があります。[ 17 ] β遮断薬と降圧薬の併用は、血圧を下げるために異なるメカニズムで作用します。[ 17 ]例えば、β-1遮断薬アテノロールとACE阻害薬リシノプリルを併用すると、いずれかの薬剤を単独で使用した場合よりも血圧が50%低下する可能性があります。[ 18 ]
降圧薬と高血圧薬は血圧に逆の影響を与える。[ 19 ]英国で最も一般的な高血圧薬はNSAIDとステロイドである。[ 19 ] NSAIDはプロスタグランジンの合成を阻害し、血圧を上昇させ、いくつかの降圧薬の効果を低下させる可能性がある。[ 20 ]
ベータ2遮断薬は臨床での使用が限られているため、ベータ2遮断薬に関する薬物相互作用についての情報は不足している。
ベータ3遮断薬はまだ開発段階にあるため、薬物相互作用に関する情報が不足している。
α1ブロッカーはα1受容体に作用し、平滑筋を拡張させます。[ 3 ] α1受容体はGq型Gタンパク質共役受容体です。[ 3 ]活性化されると、ホスホリパーゼCが活性化され、細胞内のIP3とDAGのレベルが上昇します。[ 3 ]その結果、細胞内のカルシウム濃度が高くなり、平滑筋の収縮とグリコーゲン分解に寄与します。[ 3 ]一方、α1ブロッカーはα1受容体に結合して阻害剤として作用し、前述の下流の作用（ホスホリパーゼC、IP3、DAGの増加、ひいてはCa濃度の増加）を阻害します。[ 3 ]その結果、平滑筋の収縮が抑制されます。
α2遮断薬はα2受容体に作用します。α2受容体はGタンパク質共役受容体でもあり、Gi機能を介して作用し、アデニル酸シクラーゼを阻害してcAMPの合成を減少させます。[ 3 ] 細胞内のカルシウム量を減少させます。[ 3 ]最終的にノルアドレナリンとエピネフリンの放出が阻害され、平滑筋は拡張する傾向があります。[ 3 ] α2遮断薬は下流のシグナル伝達経路（アデニル酸シクラーゼの阻害、cAMPとCaの減少）を停止させ、その結果、前述の神経伝達物質（ノルアドレナリンとエピネフリン）の放出と平滑筋の収縮が最終的に起こります。[ 3 ]
β-1遮断薬は、活性化することなくβ -1受容体を占有することにより、β-1受容体の作用を停止します。 [ 5 ] β-1受容体は、Gsαサブユニットを主な伝達手段とするGタンパク質共役型受容体です。 [ 5 ] Gsにシグナルを送ることで、アデニル酸シクラーゼが動員され、 cAMP経路が活性化され、受容体が増強されます。[ 5 ]この種の受容体は、心臓、腎臓、脂肪組織に存在します。[ 5 ]最終的に、心拍出量の増加（または臓器への灌流量の増加）がもたらされます。[ 5 ]さらに、腎臓からより多くのレニンが放出され、より多くのアンジオテンシンIIが生成され、血液量が増加します。[ 5 ]また、脂肪組織での脂肪分解を促進します。β-1遮断薬はβ-1受容体を遮断し、上記の作用を停止します。 （シグナル伝達Gタンパク質は、アデニル酸シクラーゼを動員することでcAMP経路を活性化し、心拍出量、レニン放出、脂肪分解の増加につながる）
β2遮断薬は、受容体を遮断して活性化を防ぐことにより、β2受容体の作用を停止します。 [ 6 ] β1受容体と同様に、活性化されたβ2受容体は、Gsタンパク質のαサブユニットの解離とアデニル酸シクラーゼの結合につながります。[ 6 ] その後、アデノシン三リン酸（ATP）が触媒されてcAMPが生成されます。[ 6 ] cAMPは、プロテインキナーゼAの放出と細胞内カルシウムレベルの低下を促進し、平滑筋を弛緩させます。[ 6 ] β2遮断薬は、受容体を遮断することにより、上記のシグナル伝達経路（cAMPの生成、プロテインキナーゼAの放出、細胞内カルシウムレベルの低下）を停止します。
α -1受容体はβ2受容体とは逆の作用を持つ。しかし、2つの受容体の位置は組織によって異なり、平滑筋の作用も異なる。[ 21 ]例えば、眼では、交感神経系の刺激により、虹彩の放射状筋がα-1受容体の活性化によって収縮し、より多くの光を取り込む一方、眼の毛様体筋はβ2受容体の活性化によって弛緩し、遠視を可能にする。[ 21 ]骨格筋の細動脈では、 α-1受容体とβ2受容体のバランスにより、SNSの活性化による収縮は軽度にとどまる。[ 21 ] [ 1 ]
β-3遮断薬はβ-3受容体を不活性化し、以下の作用を停止します。[ 7 ] β3受容体はβ-1受容体やβ-2受容体と同様にGタンパク質共役受容体です。[ 7 ]この受容体はG-as活性化に関与しています。[ 7 ]この受容体はアデニル酸シクラーゼも刺激します。[ 7 ]最終的には、トリプトファンや5-ヒドロキシトリプタミンレベルの上昇、脂肪組織における脂肪分解の増加などの効果につながります。[ 7 ] β-3遮断薬は受容体に拮抗し、シグナル伝達経路（G-as活性化、アデニル酸シクラーゼ刺激）を停止します。[ 7 ]
1978年、成功したα遮断薬であるフェノキシベンザミンは、無作為化プラセボ対照試験により臨床的に有益であることが確認された。[ 22 ]これは良性前立腺肥大症の治療に使用された最初のα遮断薬であった。[ 22 ]
別のアルファ遮断薬であるプラゾシンは、アルファ1受容体に選択的な最初の薬剤であり、1987年に良性前立腺肥大症の治療薬として開発されました[ 22 ]。その後、他のアルファ遮断薬がいくつかの疾患に対して導入されました[ 22 ] 。
最初のベータ遮断薬であるプロプラノロールは、1988年のノーベル生理学・医学賞受賞者であるジェームズ・W・ブラック卿によって1960年代初頭に導入されました。[ 23 ]この薬はもともと、アドレナリンのベータ受容体を遮断することで心臓に鎮静効果をもたらし、さまざまな心血管疾患を治療するために開発されました。[ 23 ]
他の受容体サブタイプとは異なり、ベータ3受容体は1989年に比較的最近発見されました。[ 7 ]そのため、ベータ3遮断薬はまだ開発中です。
以下は、臨床で一般的に使用されるアドレナリン受容体遮断薬の例です。