世代を超えたエピジェネティックな継承

世代を超えたエピジェネティックな遺伝とは、 DNAの一次構造を変えることなく、エピジェネティックなマーカーや修飾をある世代から複数の後続世代に伝達することです。^[1]したがって、エピジェネティックなメカニズムによる遺伝子の制御は遺伝する可能性があります。生成される転写産物やタンパク質の量は、遺伝したエピジェネティックな変化によって変化する可能性があります。しかし、エピジェネティックなマークが遺伝するためには、動物の配偶子で発生する必要がありますが、植物には決定的な生殖細胞がなく、増殖できるため、どの組織のエピジェネティックなマークも遺伝する可能性があります。^[2]

直近の世代におけるエピジェネティックなマークの継承は、世代間継承と呼ばれます。^[3]オスのマウスでは、エピジェネティックなシグナルは F1 世代まで維持されます。^[4]メスのマウスでは、子宮内で生殖細胞系列に曝露された結果、エピジェネティックなシグナルは F2 世代まで維持されます。 ^[4]多くのエピジェネティックなシグナルは F2/F3 世代を超えると失われ、継承されなくなります。これは、後続の世代が親世代と同じ環境に曝露されなかったためです。^[3] F2/F3 世代を超えて維持されるシグナルは、初期の環境刺激によってエピジェネティックな修飾が継承されるため、世代間エピジェネティック継承 (TEI) と呼ばれます。^[5] TEI には、世代を超えて疾患、突然変異、ストレス遺伝に対する感受性が高まるなど、生殖細胞の再プログラミングに影響を及ぼすことが示されているメカニズムがいくつかあります。マウスの生殖細胞系列の再プログラミングと初期胚発生の過程では、発生を開始できるようにメチル化マークが除去されますが、メチル化マークはヒドロキシメチルシトシンに変換されるため、ゲノムのその領域が使用されなくなると認識され、メチル化されます。 ^[6]これはTEIマークのメモリとして機能します。したがって、実験室環境では、継承されたメチルマークが除去され、復元されて、TEIが確実に発生します。ただし、野生個体群でのTEIの観察はまだ初期段階であり、実験室研究ではより扱いやすいシステムが可能になっています。^[7]

環境要因は、エピジェネティックな影響を受ける形質の一部にエピジェネティック マーク (エピジェネティック タグ) を誘発することがあります。^[1]これらには、温度変化、資源の可用性、汚染物質、化学物質、内分泌かく乱物質への曝露が含まれますが、これらに限定されません。^[8]投与量と曝露レベルは、環境要因がエピゲノムに与える影響の程度と、それが後の世代に与える影響に影響する可能性があります。エピジェネティック マークは、複雑な疾患や障害に対する軽微な表現型の変化など、幅広い影響をもたらす可能性があります。^[8]植物やヒトなどの多細胞生物の複雑な細胞シグナル伝達経路により、この遺伝的プロセスのメカニズムを理解することが非常に困難になる場合があります。^[9]

環境への曝露が遺伝子調節と遺伝子発現に影響を与え、エピジェネティックな変化を誘発するメカニズムがあります。エピジェネティックな変化には、4 つの一般的なカテゴリが知られています。

1. 遺伝子のmRNAまたはタンパク質産物が遺伝子の転写を刺激する自己持続的な代謝ループ(例: Candida albicansのWor1遺伝子)
2. 構造テンプレート: 構造は、親のテンプレートまたは足場構造を使用して複製されます。これには、細胞骨格構造、繊毛、鞭毛の方向と構造が含まれますが、これらに限定されません。繊毛虫は、このタイプの変更の良い例です。1985年のBeissonとSonnebornの実験では、ゾウリムシにおいて、繊毛の一部が除去され反転された場合、そのゾウリムシの子孫も、数世代にわたって変更された繊毛構造を示すことが実証されました。^[10] 別の例は、通常のタンパク質の構造を自身の構造に合わせて変更できる特殊なタンパク質であるプリオンに見られます。プリオンは、自分自身をテンプレートとして使用し、通常のタンパク質の折り畳みを自身の折り畳みパターンに合わせて編集します。タンパク質の折り畳みが変化すると、通常のタンパク質の機能が変わります。このプログラミングの伝達はDNAのクロマチンとヒストンを変化させ、減数分裂中に細胞質を介して親から子へと受け継がれることもあります。^[10]
3. ヒストン修飾では、クロマチンの構造と転写状態が調節されます。真核細胞の核では、DNAはクロマチンと呼ばれるDNA-タンパク質複合体に包まれています。^[11]クロマチンはDNAとヌクレオソームで構成され、一緒になってヒストン八量体を形成します。^[12]ヒストンタンパク質のN末端とC末端は、アセチル（アセチル化）、リン酸（リン酸化）、メチル（メチル化）、ユビキチン（ユビキチン化）、ユビキチン様修飾子（SUMO化）基の除去または追加によって翻訳後修飾されます。^[11]ヒストン修飾は、世代を超えてエピジェネティックなシグナルとなる可能性があります。たとえば、ヒストンH3K4トリメチル化（H34me3）と脂質代謝遺伝子のネットワークは相互作用して、TEIの肥満誘発効果に対する転写応答を増加させます。^{[13] TEIは}ショウジョウバエの胚でも、何世代にもわたる熱ストレスへの曝露を通じて観察されます。 ^[4]誘発された熱ストレスは、ヘテロクロマチンの組み立てに必要なATF-2（dATF-2）のリン酸化をもたらしました。^[14]このエピジェネティックなイベントは複数世代にわたって維持されましたが、時間の経過とともにdATF-2は正常な状態に戻りました。^[14]
4. 非コードRNAとコーディングRNAでは、mRNAの母体貯蔵、mRNAの翻訳（miRNA）、およびRNA干渉経路（RNAi）を介して転写を妨害する小さなRNA鎖（piRNAとsiRNA）を通じて、さまざまなクラスのRNAがTEIに関与しています。^[3]非コードRNAのTEIへの寄与を報告する研究が増加しています。たとえば、初期外傷マウスの変化したmiRNA。^[15]予測不可能な母親との分離と母親のストレス（MSUS）を伴う初期外傷マウスは、精子の変化したmiRNAの影響を特定するためのモデルとして使用されました。^[16] MSUSマウスでは、行動反応が影響を受け、インスリンレベルと血糖値が低下しました。^[16]注目すべきことに、これらの影響はF2世代とF3世代全体でより深刻でした。 MSUSマウスのmiRNAの発現は、F1世代の脳、血清、および精子でダウンレギュレーションされていました。^[16]しかし、F2世代の精子ではmiRNAは変化しておらず、F3世代ではmiRNAは正常でした。^[16]これは、精子のmiRNAの初期の変化がエピジェネティックマークに伝達されて伝達を維持することを裏付ける証拠となります。^[17] C.elegansでは、生存がRNAi経路、マイクロRNAの抑制、および小さなRNAの調節のメカニズムに依存する飢餓が誘発されます。^[18]このように、食事履歴の記憶は世代を超えて受け継がれます。^[18]

エピジェネティックマーカーの継承にはさまざまな形態があるが、エピジェネティックマーカーの継承は、生殖細胞系列によるエピジェネティック情報の伝播として要約できる。^[19]さらに、エピジェネティック変異は通常、4つの一般的な形態のいずれかをとるが、まだ解明されていない形態もある。現在、自己持続的なフィードバックループ、空間テンプレート、クロマチンマーキング、およびRNA媒介経路が個々の細胞のエピジェネティックを変化させている。多細胞生物内のエピジェネティック変異は、内因性または外因性のいずれかである。^[20]内因性は細胞間シグナル伝達（例えば、発生初期の細胞分化中）によって生成され、外因性は環境からの刺激に対する細胞応答である。^[要出典]

有性生殖を行う生物では、細胞内のエピジェネティックな修飾の多くは減数分裂中にリセットされます（例：植物の春化を制御するFLC遺伝子座のマーク^[21]）が、一部のエピジェネティックな応答は保存されることが示されています（例：植物のトランスポゾンのメチル化^{[21] ）。除去または保持メカニズムにおける根底にある母親または父親の偏りによるエピジェネティックなマークの差別的継承は、動物[22]}および植物における何らかの親の起源効果にエピジェネティックな原因を割り当てることにつながる可能性があります。^[23]

哺乳類では、エピジェネティックなマークはライフサイクルの2つの段階で消去される。1つ目は受精直後、2つ目は将来の配偶子の前駆細胞である発達中の始原生殖細胞においてである。^[24]受精の間、雄と雌の配偶子は異なる細胞周期状態で、ゲノムの異なる構成で結合する。雄のエピジェネティックなマークは急速に希釈される。まず、雄DNAに関連するプロタミンが雌の細胞質のヒストンに置き換えられるが、雌の細胞質にはアセチル化ヒストンがより多く存在するか、雄DNAがアセチル化ヒストンに優先的に結合するかのいずれかにより、そのほとんどはアセチル化されている。^{[25] [26]}次に、雄DNAは多くの生物で系統的に脱メチル化され、^{[27] [28]}おそらく5-ヒドロキシメチルシトシンを介して脱メチル化される。しかし、一部のエピジェネティックなマーク、特に母親のDNAメチル化は、この再プログラミングを免れることができる。親の刷り込みにつながります。

始原生殖細胞（PGC）では、エピジェネティック情報の消去がより広範囲に及ぶ。しかし、いくつかのまれな部位では、DNAメチル化の消去を回避できることもある。^{[29]エピジェネティックマークが}接合子とPGCの再プログラミングイベントの両方で消去を回避した場合、世代を超えたエピジェネティックな継承が可能になる可能性がある。^[要出典]

初期胚発生中の細胞株のアイデンティティの確立と固定に対するエピジェネティックプログラミングの重要性が認識されたことで、最近ではエピジェネティックプログラミングの人工的な除去への関心が高まっている。^{[30]エピジェネティック操作により、}幹細胞やより一般的には細胞の全能性が回復し、再生医療が一般化される可能性がある^[要出典]。

細胞メカニズムにより、いくつかのエピジェネティックマークの共伝達が可能になる場合があります。複製中、リーディング鎖とラギング鎖に作用する DNA ポリメラーゼは、DNA 処理因子である増殖細胞核抗原(PCNA) によって結合されます。これは、エピジェネティックマークのコピー忠実性を可能にするパターン形成と鎖クロストークにも関与しています。^{[31] [32]}ヒストン修飾のコピー忠実性に関する研究はモデル段階にとどまっていますが、初期の取り組みでは、新しいヒストンの修飾は古いヒストンの修飾に基づいてパターン化され、新しいヒストンと古いヒストンは 2 つの娘 DNA 鎖間でランダムに組み合わせられることが示唆されています。^[33]次の世代への伝達に関しては、上記のように多くのマークが削除されます。新たな研究では、世代を超えたエピジェネティックな保存のパターンが見つかりつつあります。たとえば、セントロメアサテライトは脱メチル化に抵抗します。^[34]この保存の原因となるメカニズムは不明ですが、ヒストンのメチル化が寄与している可能性を示唆する証拠もあります。^{[34] [35]}胚における遺伝子発現調節異常と関連するプロモーターメチル化タイミングの調節異常も特定された。^[36]

100塩基の遺伝子の突然変異率は1世代あたり10 ⁻⁷であるのに対し、エピジェネは1世代あたり数回「突然変異」するか、何世代にもわたって固定されている可能性がある。^[37]このことから、エピジェネ頻度の変化は進化を構成するのかという疑問が生じる。表現型に対するエピジェネティックな影響が急速に減衰する（つまり、3世代未満で持続する）ことは、遺伝子型と環境を考慮した後の表現型の残余変動の一部を説明できる可能性がある。しかし、これらの短期的な影響と母親の環境が初期発生に与える影響を区別することは依然として難しい。^[要出典]

遺伝的継承とエピジェネティック継承の相対的な重要性は議論の余地がある。表現型のエピジェネティックな修正の例は数百件発表されているが、実験室外で行われた研究はほとんどない。そのため、自然選択において環境が中心的な役割を果たしているにもかかわらず、遺伝子と環境の相互作用を推測することはできない。複数のエピジェネティック要因が遺伝子の状態に影響を及ぼし、エピジェネティック状態を変化させる可能性がある。環境要因の多変量性のため、研究者が実験室外でエピジェネティックな変化の正確な原因を特定することは困難である。^[38]

植物における世代を超えたエピジェネティックな遺伝に関する研究は、1950年代にはすでに報告されている。^[39]この最も初期かつ最も特徴的な例の1つは、トウモロコシのb1パラミューテーションである。^{[39] [40] [41 ] [42 ] [43] [44] [45] [46]} b1遺伝子は、アントシアニン生成経路に関与する基本的なヘリックスループヘリックス 転写因子をコードしている。b1遺伝子が発現すると、植物は組織内にアントシアニンを蓄積し、それらの組織が紫色になる。BIアレル（B-Intenseの略）はb1の発現が高く、鞘と殻の組織が暗色になるのに対し、B'（B-primeと発音）アレルはb1の発現が低く、それらの組織の色素沈着が低い。^[47]ホモ接合BI親をホモ接合B'と交配すると、結果として生じるF1子孫はすべて低い色素沈着を示しますが、これはb1の遺伝子サイレンシングによるものです。^{[39] [47]}意外なことに、F1植物を自家交配すると、結果として生じるF2世代はすべて低い色素沈着を示し、b1の発現レベルも低くなります。さらに、どのF2植物（遺伝的にBIのホモ接合であるものを含む）もホモ接合BIと交配すると、子孫はすべて低い色素沈着とb1の発現を示します。^{[39] [47] F2子孫に暗い色の個体がいないことは、}非メンデル遺伝の例であり、さらなる研究により、BI対立遺伝子がエピジェネティックなメカニズムによってB'に変換されることが示唆されています。^{[41] [42]} B'およびBI対立遺伝子は、DNA配列レベルでは同一であるが、DNAメチル化、siRNA産生、および核内の染色体相互作用のレベルが異なるため、エピアレルであると考えられている。 ^{[45] [48] [44] [43]さらに、} RNA指向性DNAメチル化経路の構成要素に欠陥のある植物は、BIと同様にB'個体でb1の発現の増加を示すが、これらの構成要素が回復すると、植物は低発現状態に戻る。^{[46] [49] [50] [51]} BIからB'への自然発生的な変換は観察されているが、温室実験と野外実験の両方で50年以上にわたり数千の植物でB'からBI（緑から紫）への逆戻りは観察されていない。^[52]

植物において環境によって引き起こされる世代を超えたエピジェネティックな遺伝の例も報告されている。あるケースでは、干ばつシミュレーション処理にさらされたイネは、11世代の曝露と単一種子による繁殖の後、干ばつ処理を受けていない植物と比較して、干ばつに対する耐性が高まった。干ばつ耐性の違いは、ゲノム全体のDNAメチル化レベルの方向性の変化に関連しており、ストレスによって引き起こされるDNAメチル化パターンの遺伝的変化が、反復するストレスへの適応に重要である可能性があることを示唆している。別の研究では、複数世代にわたって中程度のイモムシの食害にさらされた植物は、食害圧力のない植物と比較して、その後の世代で食害に対する耐性が高まった（イモムシの乾燥質量で測定）。この食害耐性の高まりは、食害にさらされることなく成長した世代の後も持続し、この反応が世代を超えて伝達されたことを示唆している。報告書は、RNA 指向性 DNA メチル化経路の構成要素が、世代を超えた耐性の増加に関与していると結論付けています。世代を超えたエピジェネティックな遺伝は、倍数体植物でも観察されています。遺伝的に同一の相互 F1 雑種三倍体は、生存可能な F2 種子の発達に対して世代を超えたエピジェネティックな効果を示すことが示されています。^{[引用が必要]}

野生のラディッシュ植物（Raphanus raphanistrum）では、植物がモンシロチョウ（Pieris rapae）などの捕食者に晒されるとTEIが誘発されることが実証されています。ラディッシュ植物は、毛虫の捕食に反応して、剛毛の葉毛と有毒なマスタードオイルの生産を増加させます。増加したレベルは次の世代でも見られます。捕食レベルが減少すると、現在の世代と次の世代で生成される葉毛と毒素も減少します。^[53]

減数分裂と胚形成中の遺伝子の再プログラム化のため、動物における TEI の追跡は困難です。特に、実験室環境で飼育されていない野生個体群では困難です。動物における TEI の記録を強化するには、さらなる研究が必要です。ただし、いくつかの例は存在します。^{[引用が必要]}

誘導された世代間エピジェネティック遺伝は、ミジンコDaphnia cucullataなどの動物で実証されています。これらの小さな甲殻類は、胎児期に捕食者が分泌するホルモンの一種であるカイロモンにさらされると、幼体で保護用のヘルメットを発達させます。ヘルメットは、捕食者がミジンコを捕獲する能力を低下させることで防御手段として機能し、ヘルメットの存在を誘導すると死亡率が低下します。カイロモンが存在しない場合は、 D. cucullata は小さなヘルメットを発達させます。ただし、捕食者のカイロモンのレベルに応じて、ヘルメットの長さはほぼ 2 倍になります。次の世代のミジンコは同様のヘルメットサイズを示します。カイロモンのレベルが減少または消失すると、3 世代目は元のヘルメットサイズに戻ります。これらの生物は、次の世代の表現型に影響を与える適応表現型を示します。^[54]

サンゴ礁に生息する魚類、アカントクロミス・ポリアカンサスの遺伝子解析では、気候変動に対するTEIの反応として、アカントクロミス・ポリアカンサスが提案されている。気候変動が起こると、海水温が上昇する。アカントクロミス・ポリアカンサスが通常の海水温より最大3℃高い水温にさらされると、193の遺伝子のDNAメチル化レベルが増加し、酸素消費、代謝、インスリン反応、エネルギー産生、血管新生の機能に表現型の変化が生じた。DNAメチル化の増加とその表現型への影響は、その後の複数の世代に引き継がれた。^[55]

モルモット（Cavia aperea）の雄を2か月間高温の環境にさらすことで、TEIの可能性が研究された。研究室では、高温が子孫に影響を及ぼすかどうかを判断するために、雄を高温暴露の前後に同じ雌と交尾させた。肝臓は体温調節器官として機能するため、父親モルモット（F0世代）と雄の子孫（F1世代）の肝臓と精巣のサンプルを研究した。F0雄は温度上昇に対して即座にエピジェネティックな反応を示し、体温調節を担う肝臓のホルモンレベルが上昇した。F1世代はまた、肝臓と精巣で異なるメチル化されたエピジェネティックな反応を示し、エピジェネティックなマークをF2世代に引き継ぐ可能性があることを示した。^[56]

遺伝的継承は表現型の結果を説明する際に重要ですが、子孫が親に似ている理由を完全に説明することはできません。遺伝子とは別に、子孫は前の世代によって確立された同様の環境条件を受け継ぐようになります。人間の子孫が母親の親と 9 か月間共有する環境の 1 つは子宮です。胎児の発達段階の期間を考慮すると、母親の子宮の環境は子孫の健康に長期的な影響を及ぼす可能性があります。^{[引用が必要]}

子宮内の環境が子孫の健康にどのような影響を与えるかを示す例として、 1944年から45年にかけてのオランダの飢餓の冬と、それが誘発した世代を超えたエピジェネティックな遺伝性疾患に対する因果関係が挙げられます。オランダの飢餓の冬の間に、成長期の第3トリメスターに飢餓状態にさらされた子孫は、飢餓の1年前に生まれた子孫よりも小さかったです。さらに、飢餓の間に生まれた子孫とその後の子孫は、成人期に代謝性疾患、心血管疾患、耐糖能障害、糖尿病、肥満のリスクが高まっていることがわかりました。この飢餓が発達に及ぼした影響は、2世代まで続きました。 ^{[9] [57]オランダの飢餓の冬の間にF1世代とF2世代の健康に対するリスク要因が増加したのは、「}胎児プログラミング」と呼ばれる既知の現象であり、子宮内で有害な環境要因にさらされることによって引き起こされます。^[57]

プラダー・ウィリー症候群やアンジェルマン症候群を引き起こす遺伝子発現の喪失は、遺伝子変異ではなく、両方の対立遺伝子におけるエピジェネティックな変化（または「エピミューテーション」）によって引き起こされることが判明している。19の参考事例すべてにおいて、生理学的刷り込みとそれに伴うもう一方の対立遺伝子のサイレンシングとともにこれらの症候群を引き起こしているエピミューテーションは、特定の親と祖父母の起源を持つ染色体上に局在していた。具体的には、父由来の染色体はSNURF-SNRPNに異常な母性マークを持ち、この異常マークは父方の祖母から受け継がれたものであった。^[58]

いくつかのがんは、世代を超えたエピジェネティクスの影響を受けることがわかっています。遺伝性非ポリポーシス大腸がんの表現型を持ち、この疾患を引き起こす明らかなMLH1変異を持たない2人の個人で、MLH1遺伝子のエピ変異が見つかりました。同じエピ変異が個人の1人の精子にも見つかり、子孫に伝達される可能性があることを示しました。^[58] MLH1遺伝子のエピ変異に加えて、乳がんなどの特定のがんは、子宮内の胎児期に発生する可能性があることが判明しています。^{[59]さらに、}モデルシステム（動物）を使用したさまざまな研究で収集された証拠から、親の世代での曝露が乳がんの多世代および世代を超えた遺伝につながる可能性があることがわかりました。^{[59]最近では、}妊娠前の父親の食事による男性生殖細胞の適応と、発達中の子孫における乳がんの調節との間に関連があることが明らかになっています。^[59]より具体的には、乳がんの世代を超えたエピジェネティックな遺伝と先祖の栄養成分や出生体重などの関連マーカーとの関係を強調する新しいデータが研究で明らかになり始めています。 ^[59]マウスなどのモデルシステムを使用することで、受胎時に刺激された父親の肥満が父親の生殖細胞系列をエピジェネティックに変化させることが研究で示されています。父親の生殖細胞系列は、娘の出生時の体重と娘が乳がんを発症する可能性を調節する役割を果たしています。^{[60]さらに、男性生殖細胞の}miRNA発現プロファイルの修正が体重増加と関連していることがわかりました。 ^{[60]さらに、父親の肥満は、乳腺 miRNA 発現の変化によって引き起こされる}発がん物質誘発性乳腺腫瘍を発症する女性の子孫の割合の増加をもたらしました。^[60]

世代を超えたエピジェネティック遺伝の影響に関連する癌関連の疾患とは別に、世代を超えたエピジェネティック遺伝は最近、肺動脈性高血圧症（PAH）の進行にも関係していることが示されています。^[61]最近の研究では、PAHの現在の治療法ではこの疾患に関連する不規則な表現型を修復できないため、世代を超えたエピジェネティック遺伝がPAHの進行に関与している可能性が高いことがわかっています。^{[61] PAHの現在の治療では、}血管拡張薬と抗血栓保護薬でPAHの症状を改善しようとしていますが、どちらもPAHに関連する障害のある表現型に関連する合併症を効果的に緩和していません。^[61]血管拡張薬と抗血栓保護薬でPAHを改善できないことは、PAHの進行が複数の変数に依存していることを示唆しており、これは世代を超えたエピジェネティック遺伝の結果である可能性があります。^{[61]具体的には、世代を超えたエピジェネティクスが血管リモデリングに関連する表現型の変化に関連していると考えられています。[61]}たとえば、妊娠中の低酸素症は世代を超えたエピジェネティックな変化を誘発し、胎児の発達の初期段階で有害であることが判明し、成人としてPAHを発症する可能性が高くなります。^[61]低酸素状態はPAHに関連する世代を超えたエピジェネティックな変異を誘発する可能性がありますが、さまざまな母体リスク要因がPAHの最終的な進行に関連していることを裏付ける強力な証拠があります。^[61]遅発性PAHに関連するこのような母体リスク要因には、胎盤機能不全、高血圧、肥満、および妊娠中毒症が含まれます。^[61]これらの母体リスク要因と環境ストレス要因が世代を超えたエピジェネティックな変化と相まって、胎児期の血管発達に関連するシグナル伝達経路に長期的な障害を引き起こし、PAHを発症する可能性を高めます。^[61]

ある研究では、小児期の虐待（「性的接触、重度の身体的虐待および/または重度のネグレクト」と定義される）が、グルココルチコイド受容体の発現のエピジェネティックな変化につながることが示されています。^{[62] [63]}グルココルチコイド受容体の発現は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）の活動に重要な役割を果たします。さらに、動物実験では、エピジェネティックな変化は出産後の母親と乳児の相互作用に依存する可能性があることが示されています。^{[64]さらに、}妊娠中の母親のストレスとティーンエイジャー/その母親のメチル化との相関関係を調査した最近の研究では、妊娠中に虐待を受けた女性の子供はメチル化されたグルココルチコイド受容体遺伝子を持つ可能性が高いことがわかりました。 ^[65]したがって、メチル化されたグルココルチコイド受容体遺伝子を持つ子供は、ストレスに対する反応が変化し、最終的には不安を経験しやすくなるのです。^[65]

内分泌かく乱物質であるジエチルスチルベストロール（DES）の影響を調べた追加研究では、DESに曝露した女性の孫（第3世代）が注意欠陥・多動性障害（ADHD）を発症する可能性が有意に高まることが判明しました。^[66]これは、妊娠中にDESなどの内分泌かく乱物質に曝露した女性が、複数世代にわたる神経発達障害に関連している可能性があるためです。 ^[66]さらに、動物実験では、内分泌かく乱物質が生殖細胞と神経発達に大きな影響を与えることを示しました。^{[66] DESの複数世代にわたる影響の原因は、}生殖細胞のエピジェネティックな再プログラミングに関連する生物学的プロセスの結果であると仮定されていますが、これはまだ特定されていません。^[66]

エピジェネティックな遺伝は、選択を受けて形質が予測通りに変化する場合にのみ適応度に影響する可能性がある。環境刺激がエピジェネティックの変化に重要な因子であるという証拠が提示されている。皮肉なことに、ダーウィンの進化論は、これらの新ラマルクの獲得形質だけでなく、それらを生み出す細胞メカニズム（メチルトランスフェラーゼ遺伝子など）にも作用する可能性がある。エピジェネティックな遺伝は、中期的な時間スケールで環境変化に対処する生物に適応度の利点をもたらす可能性がある。 ^[67]短期サイクルの変化は、子孫が生涯にわたって複数回変化に対応する必要がある可能性が高いため、DNAにエンコードされた制御プロセスを持っている可能性が高い。一方、自然選択は、より長いサイクルの環境変化を経験する集団に作用する。これらの場合、次世代のエピジェネティックなプライミングがほとんどの期間にわたって適応度に有害である場合（環境に関する誤った情報など）、これらの遺伝子型とエピジェノタイプは失われます。中期サイクルの場合、子孫が同様の環境に遭遇する確率は、環境に反応できる遺伝子構造を持たない個体に対する大きな選択圧がなくても十分に高い。当然、短期、中期、長期の環境サイクルの絶対的な長さは、生物の特性、エピジェネティック記憶の長さ、世代時間によって決まる。エピジェネティック適応効果の解釈の多くは、エピジェネティックが表現型の重要な要因であるという仮説に集中しているが、これはまだ解明されていない。^[要出典]

遺伝的エピジェネティック マークは、適応度の重要な構成要素を制御する上で重要である可能性があります。たとえば、植物では、Linaria vulgarisのLcyc遺伝子が花の対称性を制御します。Linnaeusは、 Lcycが高度にメチル化された場合に発生する放射状対称変異体を初めて記述しました。 ^[68]花粉媒介者にとって花の形が重要であることを考えると、^[69] Lcyc相同遺伝子 ( CYCLOIDEAなど)のメチル化は、植物の適応度に有害な影響を与える可能性があります。動物では、多数の研究により、遺伝的エピジェネティック マークが病気に対する感受性を高める可能性があることが示されています。世代を超えたエピジェネティックな影響も、ヒトの病気、特にがんに寄与することが示唆されています。^[70]遺伝子プロモーターの腫瘍メチル化パターンは、がんの家族歴と正の相関関係にあることが示されています。^{[71]さらに、} MSH2遺伝子のメチル化は、大腸がんおよび子宮内膜がんの早期発症と相関しています。^[72]

モデル生物である シロイヌナズナの実験的に脱メチル化された種子は、死亡率が著しく高く、成長が阻害され、開花が遅れ、果実の着果率が低いことから^[73]、エピジェネティクスが適応度を高める可能性があることが示唆されています。さらに、環境によって引き起こされるストレスに対するエピジェネティックな反応は遺伝し、適応度と正の相関関係にあることが示されています。^[74]動物では、共同巣作りによってマウスの行動が変化し、親の世話体制^[75]と社会的能力^[76]が向上し、それぞれ子孫の生存と資源（食物や配偶者など）へのアクセスが向上すると考えられています。

エピジェネティクスは、免疫系の調節と発達に重要な役割を果たしている。^[77] 2021年には、カンジダ・アルビカンスの全身感染を起こしたマウスの子孫に、訓練された免疫が世代を超えて継承されるという証拠が提供された。^{[ 78]}マウスの子孫は、免疫遺伝子座に関連する機能的、転写的、エピジェネティックな変化を介して、カンジダ・アルビカンス感染を生き延びた。[78]カンジダ・アルビカンス感染に対する骨髄細胞の反応性は炎症経路で増加し、次世代の感染に対する抵抗力が高まった。^[78]脊椎動物の免疫は、ホルモン、栄養素、抗体の受け渡しを通じて母親から伝達されることもある。^[79]哺乳類では、母親の因子は授乳または胎盤を介して伝達される可能性がある。^[79]免疫関連形質の世代間伝達は、植物や無脊椎動物でも説明されている。植物は防御プライミングシステムを持っており、ストレス作用や病原体にさらされると、代替の防御反応を加速させることができる。^[80]プライミングイベントの後、プライミングストレス手がかり情報が保存され、その記憶は子孫に受け継がれる可能性がある（世代間または世代を超えて）。^[80]研究では、Pseudomonas syringaeに感染したArabidopsisの子孫は、全身獲得抵抗性（SAR）の発現中にプライミングされた。^[81]子孫は、サリチル酸依存性遺伝子および防御調節遺伝子、PR遺伝子の非発現体（NPR1）に関連する（半）生物栄養性病原体に対する抵抗性を示した。^[81]子孫の世代を超えたSARは、リジン9でのヒストン3のアセチル化の増加、遺伝子の低メチル化、およびサリチル酸依存性遺伝子のプロモーター領域のクロマチンマークと関連していた。^[81]昆虫では同様に、赤いコクゾウTribolium castaneumは病原体Bacillus thuringiensisにさらされることで免疫感作される。^[79]赤いコクゾウの二重交配実験では、父方の世代間免疫感作は精子または精液によって媒介され、病原体にさらされても生存率を高め、エピジェネティックな変化に寄与することが実証された。^[79]

正と負のフィードバックループは、分子メカニズムと恒常性プロセスの調節において一般的に観察される。フィードバックループは相互作用して1世代内でエピジェネティックな修飾を維持するとともに、さまざまな生物のTEIに寄与するという証拠があり、これらのフィードバックループは環境の摂動に対する推定上の適応を示すことができる。フィードバックループは、発現の変化をもたらすため、まさにエピジェネティックな修飾の反響である。さらに、TEIのために複数世代にわたって見られるフィードバックループは、TEIだけに関連する時空間的なダイナミクスを示す。たとえば、胚発生中の温度上昇とPIWI RNA（piRNA）確立は正比例しており、piRNAクラスターを介して転移因子を抑制するための遺伝的結果をもたらす。^[82]さらに、その後の世代は、その形成が以前は謎であったpiRNAを確立し続けるためのアクティブな遺伝子座を保持する。^{[82]別のケースでは、内分泌かく乱が}Menidia beryllinaのさまざまなゲノム部位のメチル化とフィードバックループ相互作用を起こし、それが TEI の機能であった可能性が示唆された。^[83]曝露が除去された後も、M. beryllina F2 子孫はこれらのメチル化マークを保持しており、さまざまな遺伝子の発現に対する負のフィードバックループを引き起こした。 ^[83]別の例では、ウナギの交雑により、トランスポゾンの脱メチル化と転移因子の活性化に寄与するフィードバックループが発生する可能性がある。^[84] TE は通常ゲノム内でサイレンシングされているため、その存在と潜在的な発現によりフィードバックループが形成され、雑種が他の雑種または非雑種種と繁殖するのを防ぎ、TE 発現の増殖を排除してこの文脈での TEI を防ぐ。この現象は、接合後生殖隔離の一形態として知られている。

遺伝によるエピジェネティックな影響が表現型に与える影響は、細菌、原生生物、真菌、植物、線虫、ショウジョウバエで十分に文書化されている。^{[85] [19]}エピジェネティックな遺伝の体系的な研究は行われていないが（ほとんどがモデル生物に焦点を当てている）、この遺伝様式は動物よりも植物でより重要であるという予備的な証拠がある。^{[85]動物の}生殖細胞系列の早期分化は、発達の後の段階で起こるエピジェネティックなマーキングを妨げる可能性が高いが、植物や真菌では体細胞が生殖細胞系列に組み込まれる可能性がある。^{[86] [87]}

世代を超えたエピジェネティックな遺伝により、特定の集団はさまざまな環境に容易に適応できると考えられています。^{[19]特定の集団における世代を超えたエピジェネティックな遺伝の事例は十分に文書化されていますが、この同じ適応性が哺乳類にも当てはまるかどうかについては疑問があります。 [19]}より具体的には、それが人間に当てはまるかどうかが疑問視されています。^[19]最近では、マウスを使用した実験モデルのほとんどと、人間での限られた観察では、両方の生物の健康に有害なエピジェネティックに遺伝した形質しか見つかっていません。^{[19]これらの有害な形質は、}心血管疾患などの疾患のリスク増加から早死にまで及びます。^[19]ただし、これは、実験の肯定的な効果とは対照的に、否定的な効果を検出する方が簡単であるため、報告バイアスが限られているという前提に基づいている可能性があります。 [ ^19]さらに、哺乳類の生殖細胞の進化の成功と胚発生の初期段階に必要なかなりのエピジェネティックな再プログラミングが、哺乳類におけるクロマチンマークの世代間継承を制限する潜在的な原因である可能性がある。^[19]  

ライフヒストリーパターンもエピジェネティックな遺伝の発生に寄与している可能性がある。固着生物、分散能力の低い生物、単純な行動をする生物は、エピジェネティックな経路を介して子孫に情報を伝達することで最も恩恵を受ける可能性がある。地理的パターンも出現する可能性があり、非常に変化に富み、高度に保存された環境では、重要なエピジェネティックな遺伝を持つ種が少なくなる可能性がある。^[要出典]

人類は、親の特徴が子孫によく見られることを長い間認識してきました。この洞察は、植物や動物の品種改良の実用化につながりましたが、遺伝という中心的な問題、つまり、これらの特徴は世代間でどのように保存されるのか、そして何が変異を引き起こすのかという問題には対処していませんでした。進化論の歴史の中では、いくつかの立場がとられてきました。^[要出典]

これらの関連する疑問に答えるために、啓蒙時代の科学者は主に、異なる色の絵の具が入ったバケツを混ぜ合わせるのと同じように、親の形質が子孫の中で均質化するという混合仮説を主張した。^[88]チャールズ・ダーウィンの『種の起源』の批評家は、この遺伝の仕組みでは、変異はすぐに多数派の表現型に圧倒されると指摘した。^[89]絵の具のバケツの例えでは、2つの色を混ぜ合わせ、その結果生じた色を親の色のうちの1つだけと20回混ぜることで、このことが確認できる。珍しい変異色はすぐに消えてしまう。

ヨーロッパの科学界のほとんどには知られていなかったが、修道士グレゴール・メンデルは、エンドウ豆の育種実験を通じて、形質が世代間でどのように保存されるかという疑問を解決していた。 ^[90] そのため、チャールズ・ダーウィンは、形質が混合されず、現在遺伝子と呼ばれる個別の単位で子孫に受け継がれるというメンデルの「粒子遺伝」を知らなかった。ダーウィンは、彼の考えとメンデルの考えが1930年代まで統一されなかったにもかかわらず、混合仮説を否定するに至った。この時代は、現代統合と呼ばれる。

ジャン＝バティスト・ラマルクは1809年の著書『動物哲学』 ^[91] で、それぞれの種は形態と環境により独特の課題に直面していることを認識していた。そこで彼は、最も頻繁に使用される形質が「神経液」を蓄積するだろうと提唱した。このようにして蓄積された形質は、その後、その個体の子孫に受け継がれる。現代の言葉で言えば、子孫に受け継がれる神経液は、エピジェネティックな遺伝の一形態である。^[要出典]

ラマルキズムとして知られるようになったこの思想は、チャールズ・ダーウィンとアルフレッド・ラッセル・ウォレスが1859年に自然選択による進化論を共同提唱した際に、時間の経過による種の変遷の標準的な説明となった。ダーウィンとウォレスの理論に応えて、改訂された新ラマルキズムが生物学者の少数の支持を集めたが^{[92] 、ラマルキズムの熱意は、}ワイスマンの有名な実験^[93]によって大いに冷めてしまった。ワイスマンは、マウスの尻尾を何世代も続けて切断しても尻尾の長さには何の影響もなかった。こうして、獲得形質は遺伝しないという新たなコンセンサスが確立した。^[24]

しかし、非遺伝的変異と遺伝は、かなり一般的であることが判明した。20 世紀に近代進化論(メンデル遺伝学と自然選択の統合) が発展するのと同時期に、CH ワディントン(1905-1975) は発生生物学と遺伝学の統合に取り組んでいた。その過程で、彼は「エピジェ​​ネティック」という語^[94]を採用し、胚細胞が DNA の一次構造が同一であるにもかかわらず、機能的に異なる細胞型に秩序だった分化を示すようになった。^[95]研究者はワディントンのエピジェネティクスについて散発的に議論したが、それは研究の進展につながる概念というよりは、むしろ不可解な非遺伝的遺伝形質の総称となった。^{[96] [97]}その結果、ワディントンの語の定義自体が進化し、発生シグナル伝達による遺伝的細胞特化のサブセットを超えて広がった。

科学者の中には、エピジェネティックな遺伝が現代の合成の基盤を危うくするのではないかと疑問を呈する者もいる。分子生物学の中心的な教義を概説して、フランシス・クリック^[98]は簡潔に「DNAはヒストンによって構成され、RNAとタンパク質の同時合成のための受動的なテンプレートとして機能する。詳細な「情報」はヒストンには何もない」と述べた。しかし、彼は「この図式は現在の実験結果の大部分を説明する」と述べて記事を締めくくっている。確かに、エピジェネティックな遺伝の出現（進化的発達、表現型の可塑性、進化可能性、システム生物学の研究の進歩に加えて）は、現代の進化的合成の現在の枠組みに負担をかけ、これまで却下されていた進化のメカニズムの再検討を促した。^[99]

さらに、エピジェネティックな遺伝のパターンと生物におけるエピジェネティックコードの進化的意味は、ラマルクとダーウィンの進化論の両方に関連している。^[100]たとえば、ラマルクは、環境要因が遺伝的に表現型を修正する原因であると仮定したが、これは、発達の重要な段階で環境要因にさらされると生殖系列にエピミューテーションが生じ、表現型の変異が増大するという概念を支持している。^[100]対照的に、ダーウィンの理論は、自然選択が、容易に適応できる集団を優遇することで、集団の生存能力と生殖適応性を維持する能力を強化したと主張した。 ^[100]この理論は、遺伝的適応性から生じる世代間の可塑性と表現型の変異と一致している。^[100]

さらに、エピジェネティックな変動性の中には、変動する環境条件に適応できるような有益な可塑性をもたらすものもあります。しかし、世代間でのエピジェネティック情報の交換により、エピジェネティック異常、つまり標準から外れたエピジェネティックな特徴が生じることがあります。そのため、親世代の子孫は、エピジェネティック異常のために特定の病気にかかりやすくなったり、可塑性が低下したりすることがあります。新しい環境に直面したときにすぐに適応できる能力は、すぐに繁殖できる種の特定の集団にとっては有益かもしれませんが、世代間のギャップが長い種は、そのような能力の恩恵を受けない可能性があります。世代間のギャップが長い種が予想される環境に適切に適応しないと、その種の子孫の 生殖適応度は低下します。

主流の進化論については、エドワード・J・スティール、ロビン・A・リンドリーら^{[101] [102] [ 103] [104] [105]} フレッド・ホイルとN・チャンドラ・ウィクラマシンヘ、^{[106] [ 107] [ 108]}ヨンシェン・リウ^{[109] [110]} デニス・ノーブル、^{[111] [112]}ジョン・マティック^[113]らによる批判的な議論があり、直接的なDNA修飾を伴う論理的矛盾やラマルクの遺伝効果、および今述べた間接的な、すなわちエピジェネティックな伝達が、進化生物学や隣接分野の従来の考え方に疑問を投げかけている。

• エピジェネティック修飾の進化への貢献
• 1944～45年のオランダ飢饉#遺産
• 不安とストレス関連障害のエピジェネティクス
• オーバーカリックス研究
• 植物における世代を超えたエピジェネティックな継承
• 世代を超えたストレスの遺伝
• 世代を超えたトラウマ
• 草食動物に対する誘導性植物防御