モノクローナル抗体療法

モノクローナル抗体（mAb）は、さまざまな治療用途に使用されています。細胞表面タンパク質やサイトカインなど、ほぼすべての細胞外標的に特異的に結合するmAbを作成することが可能です。それらは、標的を無効にする（たとえば、受容体結合を阻害する）、^[1]特定の細胞シグナルを誘導する（受容体を活性化する）、^[1]免疫系に特定の細胞を攻撃させる、または特定の細胞タイプに薬剤を届ける（細胞毒性放射線を送達する放射免疫療法など）ために使用できます。

主な用途としては、がん、自己免疫疾患、喘息、臓器移植、血栓予防、特定の感染症などがあります。

免疫グロブリンG ( IgG ) 抗体は、約 150 kDaの大きなヘテロ二量体分子で、重鎖 (~50 kDa) と軽鎖 (~25 kDa) と呼ばれる 2 種類のポリペプチド鎖で構成されています。2 種類の軽鎖は、カッパ (κ) とラムダ (λ) です。パパイン酵素で切断すると、分子のFab (抗原断片結合) 部分をFc (結晶化可能断片領域) 部分から分離できます。Fab 断片には可変ドメインが含まれており、これは抗体の特異性を担う 3 つの抗体超可変アミノ酸ドメインが定常領域に埋め込まれています。既知の 4 つの IgG サブクラスは、抗体依存性細胞傷害に関与しています。^[2]抗体は適応免疫応答の重要な構成要素であり、外来抗原の認識とそれに対する免疫応答の刺激の両方で中心的な役割を果たしています。モノクローナル抗体技術の出現により、腫瘍表面に存在する特定の抗原に対する抗体を産生することが可能になった。^[3]モノクローナル抗体は、受動免疫または能動免疫を介して免疫系で獲得することができる。能動モノクローナル抗体療法の利点は、この反応を誘発するために短期間の薬物投与のみで、免疫系が長期的に抗体を生成するという事実である。しかし、特定の抗原に対する免疫反応は、特に高齢者では不十分な場合がある。さらに、抗原に対する反応が長期にわたるため、これらの抗体による副作用が発生する可能性がある。^[4]受動モノクローナル抗体療法は、一貫した抗体濃度を確保し、投与を中止することで副作用を制御できる。しかし、この療法では繰り返し投与が必要であり、その結果コストが高くなることが大きな欠点である。^[4]

モノクローナル抗体療法は、がん、自己免疫疾患、およびアルツハイマー病などの体細胞の変性につながる神経疾患に効果があることが証明される可能性があります。モノクローナル抗体療法は免疫系を助けることができます。なぜなら、自然免疫系は遭遇する環境要因に反応して、外来細胞を体内の細胞と区別するからです。したがって、腫瘍細胞は患者自身の細胞であるため、急速に増殖している腫瘍細胞や、その後生理学的問題を引き起こす死にかけている体細胞は、通常、免疫系によって特に標的にされることはありません。しかし、腫瘍細胞は非常に異常であり、多くは異常な抗原を示します。そのような腫瘍抗原の中には、細胞の種類や環境に適さないものもあります。モノクローナル抗体は、体細胞として認識されているが健康を害する体内の腫瘍細胞や異常細胞を標的にすることができます。^[要出典]

免疫療法は、抗体の構造の発見とハイブリドーマ技術の開発に続いて1970年代に開発され、モノクローナル抗体の最初の信頼できる供給源となった。^{[6] [7]これらの進歩により、} in vitroとin vivo の両方で腫瘍を特異的に標的とすることが可能になった。悪性 腫瘍に関する初期の研究では、血液悪性腫瘍に対するmAb療法の成功は限定的で、一般的に短期間であることが判明した。^{[8] [9]}治療は個々の患者に合わせて調整する必要があり、日常的な臨床現場では実行不可能であった。^[要出典]

開発されている抗体の主なタイプは、マウス、キメラ、ヒト化、ヒトの 4 つです。各タイプの抗体は、名前の接尾辞によって区別されます。^{[引用が必要]}

初期の治療用抗体はマウス類似体（接尾辞-omab）であった。これらの抗体は、生体内での半減期が短い（免疫複合体の形成による）、腫瘍部位への浸透が限られている、宿主のエフェクター機能を十分にリクルートできないなどの問題があった。 ^[10]治療用抗体の用途では、キメラ抗体やヒト化抗体が一般的にこれらに取って代わった。^[11]プロテオミクスの理解は、新しい腫瘍標的の特定に不可欠であることが証明されている。^[要出典]

当初、マウス抗体はハイブリドーマ技術によって得られ、イェルネ、ケーラー、ミルシュタインはノーベル賞を受賞しました。しかし、マウスと人間の免疫システムの相違により、特定の状況を除いて、これらの抗体は臨床的に失敗しました。マウス抗体に関連する主な問題には、細胞毒性の刺激の低下と、反復投与後の複合体の形成が含まれ、その結果、軽度のアレルギー反応や、時にはアナフィラキシーショックが発生しました。^[10] ハイブリドーマ技術は、組み換えDNA技術、トランスジェニックマウス、ファージディスプレイに置き換えられました。^[11]

マウス抗体の免疫原性（抗体に対する免疫系による攻撃）を減らすために、マウス分子は免疫原性成分を除去して免疫効率を高めるように改変されました。^{[10]これは当初、キメラ抗体（接尾辞}-ximab）およびヒト化抗体（接尾辞-zumab ）の生産によって達成されました。キメラ抗体は、マウス可変領域をヒト定常領域に融合したもので構成されています。κ軽鎖とIgG1重鎖からヒト遺伝子配列を取ると、約65％がヒトである抗体が得られます。これにより免疫原性が低下し、血清 半減期が長くなります。^[要出典]

ヒト化抗体は、マウスの超可変領域をアミノ酸ドメインに移植してヒト抗体に生産されます。これにより、約95%がヒト由来の分子が生成されます。ヒト化抗体は、親マウスモノクローナル抗体よりも抗原への結合力がはるかに弱く、親和性が最大で数百倍低下すると報告されています。^{[12] [13]}抗体抗原結合強度の向上は、相補性決定領域（CDR）への変異の導入によって達成され、 ^{[14]チェーンシャッフル、相補性決定領域のランダム化、エラーを起こしやすい}PCR、大腸菌変異株、部位特異的変異誘発によって誘発された可変領域内の変異を持つ抗体などの技術が使用されています。^[15]

ヒトモノクローナル抗体（接尾辞-umab）は、トランスジェニックマウスまたはファージディスプレイライブラリを使用して、ヒト免疫グロブリン遺伝子をマウスゲノムに導入し、目的の抗原に対してトランスジェニックマウスをワクチン接種することで、適切なモノクローナル抗体が産生される。^[11]これにより、in vitroマウス抗体は完全なヒト抗体に変換される。^[3]

ヒトIgGタンパク質の重鎖と軽鎖は構造多型（アロタイプ）の形で発現する。ヒトIgGアロタイプは免疫原性に寄与する多くの要因の1つである。^{[16] [17]}

抗癌モノクローナル抗体は、いくつかのメカニズムによって悪性細胞を標的とすることができます。ラムシルマブは組み換えヒトモノクローナル抗体であり、進行した悪性腫瘍の治療に使用されます。^[18]小児リンパ腫では、第I相および第II相試験で抗体療法の使用による肯定的な効果が認められています。^[19]

抗癌免疫反応を高めるために使用されるモノクローナル抗体は、癌細胞を直接標的としない癌と戦うためのもう一つの戦略です。戦略には、抗癌免疫反応をダウンレギュレーションするメカニズムをブロックするように設計された抗体、PD-1やCTLA-4などのチェックポイント（チェックポイント療法）^[20] 、および免疫細胞の活性化を刺激するように改変された抗体が含まれます。^[21]

自己免疫疾患に使用されるモノクローナル抗体には、TNF-αに結合して阻害する能力により、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎に有効なインフリキシマブやアダリムマブなどがある。^[22]バシリキシマブとダクリズマブは活性化T細胞上のIL-2を阻害し、腎移植の急性拒絶反応の予防に役立つ。 ^[22]オマリズマブはヒト免疫グロブリンE （IgE）を阻害し、中等度から重度のアレルギー性喘息に有効である。^[要出典]

アルツハイマー病（AD）は、多面的で加齢に依存する進行性神経変性疾患であり、認知症の主な原因です。^[23]アミロイド仮説によると、細胞外アミロイドベータペプチド（Aβ）がオリゴマー化を介してプラークに蓄積すると、シナプス機能障害と神経変性を介してADの特徴的な症状を引き起こします。 ^[24]外因性モノクローナル抗体（mAb）投与による免疫療法は、さまざまな中枢神経疾患を治療することが知られています。ADの場合、免疫療法はAβオリゴマー化または脳からのAβの除去を阻害し、それによって神経毒性を防ぐと考えられています。^[25]

しかし、mAbは大きな分子であり、血液脳関門のため、脳へのmAbの取り込みは非常に限られており、1000個のmAb分子のうち約1個しか通過しないと推定されています。^[25]しかし、末梢シンク仮説は、mAbが血液脳関門を通過する必要がない可能性があるメカニズムを提案しています。^[26]そのため、過去にADを治療しようとして失敗した試みから多くの研究が行われています。^[24]

しかし、抗Aβワクチンは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）を持つトランスジェニックマウスモデルにおいて、抗体を介したAβプラークの除去を促進し、認知障害を軽減することができる。^[23] ワクチンは、抗原Aβを投与することにより、アルツハイマー病の場合、免疫系が自身の抗体を生成するように刺激することができる。^{[27]これは}能動免疫療法としても知られている。別の戦略は、いわゆる受動免疫療法である。この場合、抗体は培養細胞で外部から生成され、薬剤の形で患者に送達される。APPを発現するマウスでは、抗Aβ抗体の能動免疫と受動免疫の両方がプラークの除去に有効であることが示されており、認知機能を改善することができる。^[24]

現在、アルツハイマー病に対してFDA が承認した抗体療法は、アデュカネマブとレカネマブの2 つがある。アデュカネマブは迅速承認を受けており、レカネマブは完全承認を受けている。^[25]受動免疫と能動免疫を用いた臨床試験がいくつか実施されており、そのうちのいくつかは 2、3 年以内に結果が出ると予想されている。^{[24] [25]}これらの薬剤の実施は、多くの場合、アルツハイマー病の発症初期に行われる。早期介入とアルツハイマー病予防のためのその他の研究と薬剤開発も進行中である。アルツハイマー病の治療薬として評価されている、または評価中の重要な mAb 薬剤の例には、バピネズマブ、ソラネズマブ、ガウテネルマブ、クレネズマブ、アデュカネマブ、レカネマブ、ドナネマブなどがある。[ 25 ^]

ヒト化抗Aβ mAbであるバピネズマブは、AβのN末端を標的としています。軽度から中等度のAD患者を対象としたバピネズマブの第II相臨床試験では、脳内のAβ濃度が低下しました。しかし、アポリポタンパク質（APOE）e4キャリアの増加を伴う患者では、バピネズマブ治療は血管性浮腫^[28]も伴います。これは、血液脳関門が破壊され、脳の細胞内外の毛細血管からの過剰な体液蓄積によって白質が影響を受ける細胞毒性状態です。^[29]

第3相臨床試験では、バピネズマブはADのバイオマーカーに対して有望な効果を示したが、認知機能低下に対する効果は示さなかった。そのため、バピネズマブは第3相臨床試験で失敗した後、中止された。^[29]

抗Aβ mAbであるソラネズマブは、AβのN末端を標的とする。臨床試験の第I相および第II相では、ソラネズマブ治療により脳脊髄液中のAβが増加し、Aβプラークの濃度が低下した。さらに、関連する有害な副作用はない。ソラネズマブの第III相臨床試験では、軽度AD患者の認知機能障害が大幅に軽減されたが、重度AD患者では効果がなかった。しかし、Aβ濃度は、リン酸化タウ発現や海馬容積などの他のADバイオマーカーとともに有意に変化しなかった。ソラネズマブの第III相臨床試験は、プラセボと比較して認知機能低下に対する効果が見られなかったため、失敗に終わった。^[30]

レカネマブ（BAN2401）は、毒性のある可溶性Aβプロトフィブリルを選択的に標的とするヒト化mAbです。 ^[31]フェーズ3臨床試験では、^[32]レカネマブはプラセボと比較して、18か月の治療後に認知機能の低下が27％遅いことが示されました。^{[33] [34]}フェーズ3臨床試験では、注入関連反応、アミロイド関連の画像異常、頭痛がレカネマブの最も一般的な副作用として報告されました。 2023年7月、FDAはレカネマブをアルツハイマー病の治療薬として完全に承認し、 ^[35] Leqembiという商品名が付けられました。

フェーズIII臨床試験でいくつかの薬剤が失敗したことから、ADの予防と発症時のAD治療への早期介入の試みにつながっています。受動的な抗Aβ mAb治療は、ADが広範囲の脳損傷や症状を引き起こす前にADの進行を修正する予防的試みとして使用できます。遺伝的危険因子陽性の患者とADの指標陽性の高齢患者を対象としたmAb治療を用いた試験が進行中です。これには、無症候性アルツハイマー病（A4）、アルツハイマー病予防イニシアチブ（API）、およびDIAN-TUにおける抗AB治療が含まれます。^[26] ADの指標は陽性だが遺伝的危険因子は陰性の高齢者を対象としたA4研究では、以前のソラネズマブ研究のフォローアップとして、フェーズIII臨床試験でソラネズマブをテストします。^[26] 2012年12月に開始されたDIAN-TUは、ADのリスクとなる遺伝子変異が陽性の若年患者に焦点を当てています。脳内のオリゴマー化したAβプラークと優先的に相互作用する初の完全ヒトMABであるガウテネルマブは、第I相臨床試験でAβ濃度を大幅に低下させ、脳の血漿濃度を変えることなくプラークの形成と濃縮を防止した。現在、第II相および第III相臨床試験が実施されている。^[26]

放射免疫療法(RIT) では、細胞抗原に対して放射性標識マウス抗体を使用します。ほとんどの研究は、放射線感受性の高い悪性腫瘍であるリンパ腫への応用に関するものです。放射線被ばくを制限するために、マウス抗体が選択されました。その高い免疫原性により腫瘍が急速に消失するからです。トシツモマブは、非ホジキンリンパ腫に使用される例です。^[要出典]

抗体誘導酵素プロドラッグ療法（ADEPT）は、薬物活性化酵素に結合した癌関連モノクローナル抗体の適用を伴う。非毒性薬剤の全身投与により、抗体が毒性薬剤に変換され、悪性細胞を標的とする細胞毒性効果が得られる。ADEPT治療の臨床的成功は限られている。^[36]

抗体薬物複合体(ADC) は、1 つ以上の薬物分子に結合した抗体です。通常、ADC が標的細胞 (癌細胞など) に出会うと、薬物が放出されて細胞を殺します。多くの ADC が臨床開発中です。2016 年現在、^{[アップデート]}いくつかが承認されています。^[要出典]

免疫リポソームは抗体結合リポソームである。リポソームは薬剤や治療用ヌクレオチドを運ぶことができ、モノクローナル抗体と結合すると悪性細胞を標的とすることができる。免疫リポソームは、ヒトトランスフェリン受容体に対する抗体断片を使用して、腫瘍抑制遺伝子を腫瘍に運ぶために生体内で効果的に使用されている。免疫リポソームを使用した組織特異的遺伝子送達は、脳癌および乳癌組織で達成されている。^[37]

チェックポイント療法は、抗体やその他の技術を使用して、腫瘍が免疫系を抑制するために使用する防御を回避する。各防御はチェックポイントとして知られている。複合療法は抗体を組み合わせて複数の防御層を抑制する。既知のチェックポイントには、イピリムマブが標的とするCTLA-4、ニボルマブとペンブロリズマブが標的とするPD-1、および腫瘍微小環境がある。^[20]

腫瘍微小環境（TME）の特徴は、腫瘍への T 細胞の動員を阻止する。その方法には、 T 細胞を間質に捕捉するケモカイン CCL ^{2 の}ニトロ化が含まれる。腫瘍血管は、部分的には内皮細胞（EC）特異的なFasL、ET _B R、および B7H3 の発現を介して、腫瘍が T 細胞よりも他の免疫細胞を優先的に動員するのを助ける。骨髄単球性細胞および腫瘍細胞は、部分的には低酸素状態および IFNβ などのサイトカイン産生によって引き起こされるPD-L1の発現を上方制御することができる。IDOによる経路調節などの TME における異常な代謝産物産生は、T _reg細胞などの細胞を介して直接的および間接的に T 細胞機能に影響を及ぼす可能性がある 。CD8 細胞は、TAM 表現型の B 細胞調節によって抑制される可能性がある。癌関連線維芽細胞（CAF）は、細胞外マトリックス（ECM）を介したT細胞の捕捉とCXCL12を介したT細胞の排除を通じて、複数のTME機能を発揮します。^[38]

FDAが承認した最初の治療用モノクローナル抗体は、1986年に開発されたマウスIgG2a CD3特異的移植拒絶反応治療薬OKT3（別名ムロモナブ）でした。この薬は、ステロイド耐性となった固形臓器移植患者に使用されました。^{[39]何百もの治療法が}臨床試験中です。そのほとんどは免疫学的および腫瘍学的標的に関するものです。

トシツモマブ– Bexxar – 2003 – CD20

モガムリズマブ– Poteligeo – 2018 年 8 月 – CCR4

モキセツモマブ パスドトックス– ルモキシティ – 2018 年 9 月 – CD22

セミプリマブ– リブタヨ – 2018 年 9 月 – PD-1

ポラツズマブ ベドチン– ポリビー – 2019 年 6 月 – CD79B

二重特異性抗体は臨床に登場しました。2009年に二重特異性抗体カツマキソマブが欧州連合で承認されましたが^{[40] [41]}、後に商業上の理由で撤回されました。^[42]その他にはアミバンタマブ、ブリナツモマブ、テクリスタマブ、エミシズマブなどがあります。^[43]

2000 年以降、モノクローナル抗体の治療市場は飛躍的に成長しました。2006 年には、市場に出回っている「ビッグ 5」の治療用抗体は、ベバシズマブ、トラスツズマブ(両方とも腫瘍学)、アダリムマブ、インフリキシマブ(両方とも自己免疫疾患と炎症性疾患、AIID)、リツキシマブ(腫瘍学と AIID) で、2006 年の収益の 80% を占めました。2007 年には、米国で最も売れているバイオテクノロジー医薬品 20 品目のうち 8 品目が治療用モノクローナル抗体でした。^[44]このモノクローナル抗体生産の需要の急速な増加は、mAb 製造の工業化によって十分に対応されてきました。^[45]

• がん治療ハンドブック: 腫瘍薬物療法の原則(登録が必要) 2009-05-15 にWayback Machineでアーカイブ