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| エイリアス | PDCD1、CD279、PD-1、PD1、SLEB2、hPD-1、hPD-l、hSLE1、プログラム細胞死1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600244; MGI : 104879;ホモロジーン: 3681;ジーンカード：PDCD1; OMA :PDCD1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プログラム細胞死タンパク質1 （PD-1）、（CD279 分化クラスター279）。PD-1は、PDCD1遺伝子によってヒトでコード化されたタンパク質です。[5] [6] PD-1は、T細胞とB細胞上の細胞表面受容体であり、免疫系をダウンレギュレーションし、 T細胞の炎症活性を抑制することで自己寛容を促進することで、人体の細胞に対する免疫系の反応を制御する役割を果たしています。これにより自己免疫疾患が予防されますが、免疫系が癌細胞を殺すのを防ぐこともできます。[7]
PD-1は免疫チェックポイントであり、2つのメカニズムを通じて自己免疫を防ぎます。第一に、リンパ節の抗原特異的T細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進します。第二に、制御性T細胞（抗炎症性、抑制性T細胞）のアポトーシスを減少させます。 [8] [9]
PD-1阻害剤はPD-1を阻害する新しいクラスの薬剤であり、免疫系を活性化して腫瘍を攻撃し、特定の種類の癌の治療に使用されます。[7] [10]
PD-1は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞表面受容体であり、T細胞とプロB細胞上に発現している。[6] PD-1はPD-L1とPD-L2という2つのリガンドに結合します。
発見
1992年、京都大学の石田康正、本庶佑 らはアポトーシスに関与する遺伝子のスクリーニングにおいてPD-1を発見し命名した。 [11] [12] 1999年、同じ研究グループはPD-1がノックダウンされたマウスは自己免疫疾患になりやすいことを実証し、PD-1は免疫応答の負の調節因子であると結論付けた。[12]
構造
PD-1は288アミノ酸からなるI型膜タンパク質である。PD-1は、 T細胞調節因子の拡張CD28 / CTLA-4ファミリーのメンバーである。[11]タンパク質の構造には、細胞外IgVドメイン、それに続く膜貫通領域、細胞内テールが含まれる。細胞内テールには、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフと免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する2つのリン酸化部位が含まれており、PD-1がT細胞受容体TCRシグナルを負に制御することを示唆している。[11] [13]これは、リガンド結合時にSHP-1およびSHP-2ホスファターゼがPD-1の細胞質テールに結合することと一致している。さらに、PD-1ライゲーションは、T細胞受容体のダウンモジュレーションをトリガーするE3ユビキチンリガーゼCBL-bおよびc-CBLをアップレギュレーションする。 [14] PD-1は活性化T細胞、 B細胞、マクロファージの表面に発現しており、[15] CTLA-4と比較してPD-1はより広範囲に免疫応答を負に制御することを示唆している。
リガンド
PD-1 には、B7ファミリーのメンバーであるPD-L1とPD-L2 という2 つのリガンドがあります。[16] [17] PD-L1 タンパク質は、 LPSおよびGM-CSF処理に反応してマクロファージおよび樹状細胞(DC)上で、また TCR および B 細胞受容体シグナル伝達によって T 細胞および B 細胞上でアップレギュレーションされますが、安静時のマウスでは、PD-L1 mRNA は心臓、肺、胸腺、脾臓、腎臓で検出されます。[16] [18] PD-L1 は、 IFN-γ処理後のPA1 骨髄腫、P815 肥満細胞腫、およびB16 悪性黒色腫を含むほぼすべてのマウス腫瘍細胞株で発現します。[19] [20] PD-L2 の発現はより制限されており、主に DC といくつかの腫瘍株によって発現されます。[17]
関数
いくつかの証拠から、PD-1とそのリガンドが免疫応答を負に制御することが示唆されている。PD-1ノックアウトマウスは、それぞれC57BL/6およびBALB/c背景でループス様糸球体腎炎および拡張型心筋症を発症することが示されている。 [21] [22]試験管内で、抗CD3刺激T細胞をPD-L1-Igで処理すると、T細胞増殖およびIFN-γ分泌が減少する。[16] IFN-γは、T細胞の炎症活性を促進する重要な炎症性サイトカインである。T細胞増殖の減少はIL-2分泌の減衰とも相関しており、これらのデータを合わせると、PD-1がT細胞応答を負に制御することが示唆される。[23]
PD-L1を導入した樹状細胞とPD-1を発現するトランスジェニック（Tg）CD4 +およびCD8 + T細胞を用いた実験では、CD8 + T細胞はPD-L1による阻害を受けやすいことが示唆されているが、これはTCRシグナル伝達の強さに依存する可能性がある。CD8 + T細胞応答を負に制御する役割と一致して、慢性感染のLCMVウイルスベクターモデルを使用して、ラフィ・アハメドのグループは、PD-1-PD-L1相互作用がウイルス特異的CD8 + T細胞の活性化、増殖、およびエフェクター機能の獲得を阻害し、PD-1-PD-L1相互作用を阻害することでこれを逆転できることを示した。[24]
腫瘍細胞上のPD-L1の発現は、エフェクターT細胞上のPD-1の関与を通じて抗腫瘍活性を阻害する。[19] [20] 腫瘍上のPD-L1の発現は、食道癌、膵臓癌、およびその他の種類の癌における生存率の低下と相関しており、この経路は免疫療法のターゲットとして注目されている。[7] [25]単球上で発現し、単球の活性化によってアップレギュレーションされるPD-1をそのリガンドPD-L1によって活性化すると、CD4 T細胞の機能を阻害するIL-10の産生が誘導される。[26]
マウスでは、抗CD3抗体を注入すると胸腺でこの遺伝子の発現が誘導され、多数の胸腺細胞がアポトーシスを起こす。BALB/c系で飼育されたこの遺伝子を欠損したマウスは拡張型心筋症を発症し、うっ血性心不全で死亡した。これらの研究は、この遺伝子産物がT細胞機能にも重要であり、自己免疫疾患の予防に寄与する可能性があることを示唆している。[6]
CD8+ T細胞上のPD1の過剰発現は、T細胞枯渇（慢性感染症や癌など）の指標の一つである。 [7] [27]
臨床的意義
癌
PD1のリガンドであるPD-L1は、いくつかの癌で高度に発現しており、そのため癌の免疫回避におけるPD1の役割は十分に確立されています。[29] [30] [7] 免疫系を強化するPD-1を標的としたモノクローナル抗体が、癌の治療のために開発されています。[7] [31]多くの腫瘍細胞は、免疫抑制性PD-1リガンドであるPD-L1を発現しており、PD-1とPD-L1の相互作用を阻害すると、 in vitroでT細胞応答が強化され、前臨床抗腫瘍活性が媒介されます。これは免疫チェックポイント阻害として知られています。
抗 PD1 治療薬と抗CTLA4治療薬の両方を使用した併用療法は、チェックポイント阻害の分野における重要な腫瘍治療として浮上しています。
PD1抗体とCTLA4抗体の組み合わせは、さまざまな癌の治療において、どちらかの抗体単独よりも効果的であることが示されています。2つの抗体の効果は重複していないようです。[7] [32] [33] [34] 抗CTLA4治療は抗原特異的T細胞依存性免疫反応の強化につながり、抗PD-1は癌細胞を溶解するCD8 + T細胞の能力を再活性化するようです。[7] [35] [36]
臨床試験では、抗CTLA4治療による毒性レベルの増加にもかかわらず、単独の共阻害遮断薬に反応しない患者において、併用療法が腫瘍サイズの縮小に有効であることが示されています。[37] PD1とCTLA4の併用により、腫瘍組織に活発に浸潤しているCD8 + T細胞の数が最大10倍増加しました。[35]著者らは、CD8 + T細胞浸潤レベルが高いのは、抗CTLA-4がCD4 T細胞のT調節細胞への変換を阻害し、抗PD-1によるT調節抑制をさらに減少させたためであると仮説を立てました。この組み合わせにより、腫瘍に対するより強力な炎症反応が促進され、癌のサイズが縮小しました。最近では、FDAが2015年10月に抗CTLA4（イピリムマブ）と抗PD1（ニボルマブ）の両方の併用療法を承認しました。 [38]
腫瘍が抗PD1治療に反応するために必要な分子因子と受容体はまだ不明である。癌細胞表面のPD -L1発現は重要な役割を果たしている。PD-L1陽性腫瘍は併用療法に反応する可能性が2倍高かった。 [38] [37]しかし、PD-L1陰性腫瘍の患者も抗PD1に対する反応が限られており、PD-L1発現が治療効果の絶対的な決定要因ではないことが実証されている。[38]
腫瘍内の変異負荷が高いほど、抗PD-1治療の効果も高くなります。臨床試験では、抗PD-1治療の恩恵を受けた患者は、メラノーマ、膀胱がん、胃がんなどのがんを患っており、治療に反応しなかった患者よりも変異の平均数が中央値で高かったことが分かりました。しかし、腫瘍負荷の高さとPD-1免疫阻害の臨床的有効性との関係はまだ不明です。[38]
2018年のノーベル医学賞は、「負の免疫制御の阻害による癌治療法の発見」により、 ジェームズ・P・アリソンと本庶佑に授与された。
抗PD-1治療薬
PD-1受容体を標的としたがん免疫療法剤が数多く開発されています。
そのような抗PD-1抗体薬の1つであるニボルマブ（オプジーボ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）は、合計296人の患者を対象とした臨床試験で、非小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がんに完全または部分的な奏効をもたらしました。[39]大腸がんと膵臓がんには奏効がありませんでした。ニボルマブ（オプジーボ、ブリストル・マイヤーズスクイブ）は、転移性黒色腫の治療薬として、2014年7月に日本で承認され、2014年12月に米国FDAによって承認されました。
PD-1受容体を標的とするペンブロリズマブ（キイトルーダ、MK-3475、メルク）は、転移性黒色腫の治療薬として2014年9月にFDAに承認された。ペンブロリズマブは、2015年3月に英国早期医薬品アクセス制度（EAMS）を通じて、英国の進行性黒色腫患者に利用可能になった。米国では、肺がん、リンパ腫、中皮腫の臨床試験で使用されている。副作用はほとんどなく、一定の成功を収めている。[7]これらの疾患での使用承認をFDAに申請するのは、医薬品の製造業者の責任である。2015年10月2日、ペンブロリズマブは、他の治療後に病気が進行した進行性（転移性）非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対してFDAに承認された。[40]
トリパリマブはPD-1に対するヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、2018年に中国で承認され、2023年に米国で承認された。[41] [42] [43]
PD-1 受容体を標的とする開発初期段階の薬剤 (チェックポイント阻害剤)には、ピディリズマブ(CT-011、Cure Tech) と BMS-936559 (Bristol Myers Squibb) があります。アテゾリズマブ(MPDL3280A、Roche) とアベルマブ( Merck KGaA、ドイツ、ダルムシュタットおよびPfizer ) はどちらも同様の PD-L1 受容体を標的としています。
動物実験
HIV
PD-1を標的とする薬剤を、 TIGITなどの他の負の免疫チェックポイント受容体と組み合わせて使用すると、免疫応答が増強され、 HIVの根絶が促進される可能性がある。[44] [45]慢性HIV感染の場合、Tリンパ球はPD-1の発現が上昇する。[46] PD-1受容体の存在の増加は、ウイルスと戦うために不可欠なHIV特異的CD8 +細胞傷害性T細胞集団とCD4 +ヘルパーT細胞集団の枯渇に対応する。PD-1の免疫遮断により、病気の進行と戦うために必要なT細胞の炎症性表現型が回復した。[46]
アルツハイマー病
PD-1を阻害すると、脳内のアミロイドβプラークが減少し、マウスの認知能力が向上します。[47] PD-1の免疫遮断により、IFN-γ依存性免疫応答が誘発され、単球由来マクロファージが脳に動員され、組織からアミロイドβプラークを除去することができました。治療効果を維持するには、抗PD-1の繰り返し投与が必要であることがわかりました。アミロイド線維は免疫抑制性であり、この発見は神経炎症性疾患における線維の効果を調べることで別途確認されています。[48] [49] [50] PD-1は、免疫活性を高め、脳の修復を可能にする免疫経路を誘発することで、線維の効果を打ち消します。[47]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における PDCD1+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : Q15116 (プログラム細胞死タンパク質 1)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
- PD-1の発見について語るときに私が語ること（石田泰正）
- PD-1_プロジェクト PD-1プロジェクト - 本庄研究室
- PD-1プロジェクト - 本庄研究室