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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FASLG、ALPS1B、APT1LG1、APTL、CD178、CD95-L、CD95L、FASL、TNFSF6、TNLG1A、Fasリガンド | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 134638; MGI : 99255;ホモロジーン: 533;ジーンカード：FASLG; OMA :FASLG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Fasリガンド（FASLまたはCD95L）は、細胞傷害性Tリンパ球、単球、好中球、乳房上皮細胞、血管内皮細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞など、さまざまな種類の細胞に発現するII型膜貫通タンパク質です。FAS受容体（CD95とも呼ばれる）と呼ばれる受容体と結合し、免疫系の調節やプログラム細胞死であるアポトーシスの誘導に重要な役割を果たします。 [5]
構造上の特徴
FasリガンドまたはFasLは、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（TNFSF）に属するII型膜貫通タンパク質です。これはホモ三量体であり、3つの同一のポリペプチドで構成されています。長い細胞質ドメイン、茎領域、膜貫通ドメイン（TM）、ホモ三量体化を担うTNF相同ドメイン（THD）を持っています。CD95（fas受容体としても知られています）への結合に関与するC末端領域を含みます。[6] [7]
FasLはfasに結合し、fas:FasLアセンブリの形成につながります。この相互作用は死を誘導するシグナル伝達複合体の形成を開始し、アポトーシスを引き起こします。[6]
FasLは、T細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球、血管内皮細胞など、さまざまな細胞型に発現しています。FasLは膜固定型と可溶性型の両方で存在します。[5]
受容体
- FasR : Fas 受容体(FasR)、またはCD95 は、デスレセプターファミリーの中で最も熱心に研究されているメンバーです。この遺伝子は、ヒトでは10 番染色体、マウスでは 19 番染色体にあります。これまでの報告では、8 種類ものスプライスバリアントが特定されており、これらは 7 つのアイソフォームのタンパク質に翻訳されています。これらのアイソフォームの多くは、通常、病気の状態と関連するまれなハプロタイプと関連しています。アポトーシスを誘導する Fas 受容体はアイソフォーム 1 と呼ばれ、タイプ 1 の膜貫通タンパク質です。これは、3 つのシステインに富む擬似反復、膜貫通ドメイン、および細胞内デスドメインで構成されています。 [8]
- DcR3 :デコイ受容体3 (DcR3) は、腫瘍壊死因子スーパーファミリーの最近発見されたデコイ受容体で、FasL、LIGHT、TL1Aに結合します。DcR3 はシグナル伝達能力を持たない可溶性受容体(したがって「デコイ」) であり、膜結合 Fas リガンドに競合的に結合して不活性化することで FasR-FasL 相互作用を阻害する働きをします。[9]
細胞シグナル伝達とメカニズム
Fasシグナル伝達経路は、アポトーシス（プログラム細胞死）の活性化に関与しています。これは、Fas受容体とFasリガンドの相互作用によって起こります。前述のように、Fasリガンド/FasLは、膜固定型と可溶性型の両方で存在できるII型膜貫通タンパク質です。隣接細胞上のFasRと膜固定FasLの相互作用により三量体化が起こり、細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）が形成されます。[10]
デスドメイン（DD）の凝集が起こると、受容体複合体は細胞エンドソーム機構を介して内部化される。これにより、アダプター分子であるFas関連デスドメイン（FADD）は、自身のデスドメイン（DD）を介してFasのデスドメイン（DD）に結合することができる。FADDはまた、アミノ末端近くにデスエフェクタードメイン（DED）を含み、これがFADD様ICE（FLICE）（通称カスパーゼ8）のDEDへの結合を促進する。その後、FLICEはタンパク質分解によりp10およびp18サブユニットに切断され、そのうち2つが活性ヘテロテトラマー酵素を形成する。その後、活性カスパーゼ8はDISCから細胞質に放出され、そこで他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にDNA分解、膜ブレブ形成、およびアポトーシスの他の特徴を引き起こす。[11] [10]
いくつかの報告では、外因性 Fas 経路は、細胞死誘導シグナル伝達複合体 (DISC) の組み立てとそれに続くカスパーゼ 8 の活性化を通じて、特定の細胞型で完全なアポトーシスを誘導するのに十分であると示唆されています。[10]これらの細胞はタイプ 1 細胞と呼ばれ、 Bcl-2ファミリーの抗アポトーシス メンバー(つまり、Bcl-2 とBcl-xL ) が Fas 媒介アポトーシスから保護できないことが特徴です。特徴的なタイプ 1 細胞には、H9、CH1、SKW6.4、SW480 があり、SW480 だけが結腸腺癌系統であるのを除き、すべてリンパ球系統です。[10]
さらに、Fasシグナルカスケードの経路はクロストークの証拠を示しています。ほとんどの細胞型では、カスパーゼ8がプロアポトーシスBH3のみのタンパク質Bidを切断して短縮型tBidにします。Bcl-2ファミリーのBH-3のみのメンバーは、ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Bcl-2、Bcl-xL）のみと結合し、BakとBaxがミトコンドリア外膜に移行できるようにします。これにより膜が透過性になり、シトクロムcやアポトーシス阻害タンパク質（ IAP ）の拮抗薬であるSmac/DIABLOなどのプロアポトーシスタンパク質の放出が促進されます。[10]
さらに、構造的にカスパーゼ 8 に似ているが酵素活性を欠く c-FLIP タンパク質は、Fas 誘導性アポトーシスにおいて二重の役割を果たしている。低濃度では、c-FLIP はカスパーゼ 8 の活性化を促進すると考えられている。これは、カスパーゼ 8 が c-FLIP に自身よりも高い親和性で結合するためである可能性がある (カスパーゼ 8 ホモ二量体化)。しかし、高濃度では、c-FLIP はカスパーゼ 8 のタンパク質分解活性を低下させるが、これはおそらく FADD との結合を競合することによって起こる。この二重の役割は、Fas シグナル伝達の複雑さと、さまざまな濃度での c-FLIP によるその制御を強調している。[10]
免疫システムにおけるアポトーシスの機能
FasR-Fasリガンド結合によって引き起こされるアポトーシスは、免疫システムの調節において基本的な役割を果たします。その機能には以下が含まれます。
- T細胞の 恒常性： T細胞が活性化されると、Fasリガンドの発現が促進される。T細胞はクローン増殖中にFas媒介アポトーシスに対して最初は抵抗性を示すが、活性化が進むにつれて次第に感受性が高まり、最終的には活性化誘導性細胞死（AICD）に至る。このプロセスは、過剰な免疫反応を防ぎ、自己反応性T細胞を排除するために必要である。FasまたはFasリガンドの有害な変異を持つヒトおよびマウスでは、異常なT細胞が蓄積し、リンパ節腫脹、脾腫、およびエリテマトーデスを引き起こす。 [12]
- 細胞傷害性T細胞の活性：Fas誘導アポトーシスとパーフォリン経路は、細胞傷害性Tリンパ球が外来抗原を発現する細胞に細胞死を誘導する2つの主なメカニズムである。 [13]
- 免疫特権：角膜や精巣などの免疫特権領域の細胞はFasリガンドを発現し、浸潤リンパ球のアポトーシスを誘導する。これは、免疫特権の確立と維持に体が使用する多くのメカニズムの1つです。 [14]
- 母体寛容：Fasリガンドは母体と胎児の間の白血球輸送の予防に関与している可能性があるが、Fas-Fasリガンドシステムの欠陥が妊娠異常の原因であるとはまだ証明されていない。[14]
- 腫瘍の反撃：腫瘍はFasリガンドを過剰発現し、浸潤リンパ球のアポトーシスを誘導し、腫瘍が免疫反応の影響から逃れることを可能にする。[15] Fasリガンドの上方制御は、腫瘍細胞がアポトーシス耐性を獲得した化学療法後に起こることが多い。[16]
病気における役割
Fasを介したアポトーシスの欠陥は、既存の腫瘍における腫瘍形成や薬剤耐性につながる可能性がある。Fasの生殖細胞系列変異は、小児期のアポトーシス障害である自己免疫リンパ増殖症候群（ALPS）と関連している。[17]
Fasを介したシグナル伝達の増加は、低リスク骨髄異形成症候群（MDS）[18]および神経膠芽腫[19]の病理に関与していることが示唆されている。
さらに最近では、FasLを介したT細胞のアポトーシスも、 PD-1やCTLA-4などの抑制性免疫チェックポイントと同様に、腫瘍がT細胞の浸潤を抑制する免疫回避メカニズムとして示唆されています。[20] [21] [22]
インタラクション
Fas リガンドは以下と相互作用することが示されています。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の自己免疫リンパ増殖性症候群に関するエントリ
- 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 601859
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Fas+リガンド+タンパク質
- PDBe-KBのUniProt : P48023 (腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー 6) のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。