ドナネマブ

ドナネマブは、キサンラというブランド名で販売されており、アルツハイマー病の治療に使用されるモノクローナル抗体です。^{[1] [2]ドナネマブは}イーライリリー社によって開発されました。^{[3] [4]}

最も一般的な副作用としては、アミロイド関連の画像異常と頭痛などがある。^[2]

ドナネマブは2024年7月に米国で医療用として承認されました。^{[2] [5]}治療は軽度認知障害または軽度認知症の段階の患者を対象としており、臨床試験で治療が研究されたのと同じ集団です。^[6]

ドナネマブは、軽度認知障害または軽度認知症段階のアルツハイマー病患者の治療に適応があります。 ^[2]

ドナネマブの米国食品医薬品局（FDA）の添付文書には、アミロイド関連の画像異常に関する警告が記載されている。^[1]

副作用には、インフルエンザ様症状、吐き気​​、嘔吐、血圧変化などの注入関連反応や、アナフィラキシー（重篤で生命を脅かすアレルギー反応）や血管性浮腫（腫れ）などの過敏症反応が含まれる場合があります。^[2]

ドナネマブを大量に投与された人の中には、「浮腫または滲出液を伴うアミロイド関連画像異常」（ARIA-E）と呼ばれる一種の脳浮腫（脳腫脹）を発症した人もいたが、これらの人の中には無症状の人もいたが、浮腫がみられた人もいた。^[7]

アミロイドイメージング技術の向上により、細胞外の過剰なAβペプチドとアルツハイマー病の発症との関連が明らかになった。^[4] Aβペプチドの過剰産生により脳の特定の部分にプラークが形成され、神経伝達が阻害される。^[8]ドナネマブは可溶性および不溶性のプラークの蓄積を攻撃し、病気の進行を遅らせる。^[9]

ドナネマブの有効性は、アルツハイマー病患者を対象とした二重盲検プラセボ対照並行群間試験（試験 1、NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2）^{[10]で評価されました。 [2]}参加者は、アミロイド病理の存在と軽度認知障害または軽度認知症段階であることが確認されていました。1736 人の参加者が 1:1 に無作為に割り付けられ、最初の 3 回の投与では 4 週間ごとに 700 mg のドナネマブを投与され、その後、合計で最大 72 週間、4 週間ごとに 1400 mg を投与される群（N = 860）とプラセボを投与される群（N = 876）に分けられました。 [ ^2]治療は、24、52、76 週目に陽電子放出断層撮影（PET）で測定されたアミロイド レベルの事前指定された減少に基づいてプラセボに切り替えられました。^[2]

ドナネマブは最初の試験で肯定的な結果を示した。^{[3] [7]}

米国と日本では、イーライリリー社が2013年5月から2016年8月にかけて第1相試験を実施した。 ^{[11]この試験は、各個人に対して実施されたアミロイド}PETスキャンで陽性と判定された軽度のアルツハイマー病患者を対象に実施された。100人の参加者に、ドナネマブが最大4回/月静脈注射された。第1相は、異なる試験で1つの対照群を使用した多群試験の一部であった。陽性の結果は、参加者の脳内に過剰なアミロイドタンパク質があり、アルツハイマー病の初期症状を示していることを示した。毎月、平均年齢74歳の男性と不妊の女性に0.1 mg/kgから10 mg/kgの用量が注射された。^[12]

リリー社は、治療を受けた37人とプラセボを投与された12人のボランティアに副作用があったことを明らかにした。ドナネマブの最高用量は脳内のプラーク負荷の影響を軽減した。^[11]全体的な結果は、高用量により脳内のタンパク質プラークが40％減少したということだった。

副作用が発生したため、リリー社は試験内容を変更し、注射回数を月あたり最大 8 回に増やし、患者の投与量を 0.1 mg/kg から 0.3 mg/kg に増やしました。投与量の変更は、記録されたボランティア37 人から結果が公表された 9 人に参加者が減ったことと連動しています。

単回投与では副作用は見られなかった。ドナネマブは免疫原性が高く、免疫反応を引き起こして注入された元の抗体の効率を高めることがわかった。試験の次の段階では、患者は複数回投与を受けたが、6人の患者に悪寒、紅潮、めまい、発疹、発熱などの注入反応が見られた。ARIA -Eは見られなかったが、脳に小さな出血を残すARIA-Hの症例があった。ARIA-Hの2症例は無症状だった。ほとんどの人は抗薬物抗体を生成し、薬の有効性を低下させたが、半減期は10日と短かった。

第 1 相試験の 2 回目は、2015 年 12 月に米国と日本で実施されました。^[11]この試験には 150 人が参加し、サンプル サイズが 50 人増加しました。実施された最初の試験と比較して、方法が変更されました。この試験では、3 つの異なる投与レジメンが使用されました。1 つは 10、20、または 40 mg/kg の単回投与、もう 1 つは 10 mg/kg を隔週で 24 週間投与、3 つ目は 10 または 20 mg/kg を毎月 16 か月間投与するというものです。参加者は、プラセボ グループまたは実際の試験に参加するように 3:1 の比率でランダムに選択されました。この試験の目的は最初の試験と同じで、主にアミロイド脳プラークの減少に対する有効性を測定することでした。^[11]

投与量の増加により、症状のあるARIA-Eを経験する参加者の割合が増加し、4人に1人にまで上昇しました。ドナネマブでは自己抗体も問題になりつつあり、薬剤を非自己細胞と認識し、体が薬剤と戦うようになりました。自己抗体に分類される抗薬物抗体は、ほぼすべての患者で生成されました。この試験では、16か月間毎月投与を受けた参加者にアミロイドPETスキャンが陰性となり、肯定的な結果が示されましたが、試験は2019年8月に終了しました。^[3]

第2相試験は、期間、ドナネマブの量、患者数を変更し、第1相試験とは体系的に異なっていました。72週間、毎月血液に注入されるドナネマブの量が増加しました。ドナネマブを注入された患者とプラセボを注入された患者は同じになり、合計257人の患者で1：1に近い比率になりました。^[3]最初の3回の投与では700 mgが注入され、その後は毎回1400 mgのドナネマブが注入されました。PETスキャンも使用され、脳内のプラークの量を測定しました。TRAILBLAZER-ALZは、プラセボ対照群をランダム化して改善するために使用された方法です。ドナネマブの安全性と有効性を評価しました。^[11]

この試験は、アミロイドカスケードの別々の部分を標的とするリリー社の2つの実験薬を組み合わせた試験でした。この第II相試験の目的は、ドナネマブ単独およびリリー社のBACE阻害剤LY3202626との併用を18か月間投与した場合の安全性、忍容性、有効性を確認することでした。^[11]このBACE阻害剤は、静脈注射されるドナネマブと比較して経口投与されました。ドナネマブのみを服用している患者とリリー社の両方の薬剤を服用している患者を効果的に比較するために、3つの別々のグループを研究することが効果的に達成されました。1つのグループはドナネマブ注射とリリー社のBACE阻害剤の経口投与を受け、別のグループはドナネマブ注射のみを受け、3番目はプラセボグループでした。少なくとも6か月間記憶力が低下しており、CogStateブリッジングテストで特定の閾値を超えるスコアを獲得した375人を登録する予定でしたが、最終的には257人が参加しました。

プラークレベルが減少し、認知能力と日常活動能力が向上したことが強調された。フェーズIIでは、効果とデータを詳細に分析することなく、当初は有望な結果が示された。プラセボ群とドナネマブを注入された患者の間には結果に大きな違いはないと結論付けられた。フェーズIIの後、試験は中止された。^[11]

ドナネマブを服用した場合の薬物有害反応（iADRS）の概要があり、スコアはプラセボ群と同様で、有意差は見られませんでした。ARIA-Eの症例がありましたが、無症候性のみであり、第I相試験で見られた症状のある患者から改善しています。^[3]リリーは、ドナネマブの試験を継続し、BACE阻害剤の試験を2018年10月に中止することを決定しました。2021年にTRAILBLAZER-ALZ試験が完了し、ドナネマブがアルツハイマー病の進行を遅らせるという現在の成功を示しましたが、副作用が依然として問題となっているため、さらなる調査が必要でした。

2020年10月と11月に、リリーはTRAILBLAZER-ALZを延長して2回目の研究を実施しました。この研究はカナダ、オランダ、ポーランドの87の施設で実施されました。^[11]

2023年5月、同社は第3相試験でこの薬がアルツハイマー病の進行を35%遅らせる可能性があることが示されたと発表しました。^[13] 2023年7月、ドナネマブで治療した1,736人の被験者の結果では、76週間でアルツハイマー病の進行が遅くなり、被験者の24%に脳浮腫が見られました。^[7]

2024年7月、ドナネマブは米国で医療用として承認されました。^{[2] [14] [15]}米国食品医薬品局（FDA）は、ドナネマブのファストトラック、優先審査、画期的治療薬の指定の申請を承認しました。^[2]

2024年10月、ドナネマブは英国医薬品・医療製品規制庁によって医療用として承認されました。^[16]

ドナネマブの定価は、1年間の治療コースで32,000ドルです。 ^[17]

ドナネマブは国際的な一般名である。^[18]

• 「ドナネマブ（コードC166484）」。NCI シソーラス。