エスケタミン

エスケタミン

臨床データ
商号	スプラバト、ケタネスト、スプラバト、他
その他の名前	( S )-ケタミン; S (+)-ケタミン; JNJ-54135419
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a619017
ライセンスデータ	EU  EMA :  INN による US デイリーメッド： エスケタミン 米国 FDA : エスケタミン
妊娠 カテゴリー	AU : B3 [1] [2] [3]
依存症の 責任	中程度[4]
投与経路	鼻腔内、静脈内[5]
薬物クラス	NMDA受容体拮抗薬、抗うつ薬、全身麻酔薬、解離性幻覚剤、鎮痛薬
ATCコード	N01AX14 ( WHO ) N06AX27 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S8（規制薬物） [1] [2] BR : クラスB1（向精神薬） [6] CA : ℞のみ[7] 英国： POM（処方箋のみ） [8] [9] 米国： スケジュールIII [10] EU :処方箋のみ[11] 一般的に：℞（処方箋のみ）
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	鼻腔内：30～50%
消失半減期	5時間
識別子
IUPAC名 ( S )-2-(2-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)シクロヘキサノン
CAS番号	33643-46-8 はい 塩酸:  33643-47-9 はい
パブケム CID	182137
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	9152
ドラッグバンク	DB01221 はい HCl:  DBSALT002086 はい
ケムスパイダー	158414 はい HCl: 26332012 はい
ユニ	50LFG02TXD HCl:  L8P1H35P2Z はい
ケッグ	D07283 はい 塩酸:  D10627 はい
チェビ	チェビ:60799 はい HCl:  CHEBI:60800 はい
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 はい HCl:  ChEMBL2364609 はい
PDBリガンド	JC9 ( PDBe、RCSB PDB )
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID6047810
ECHA 情報カード	100.242.065
化学および物理データ
式	C 13 H 16塩素N O
モル質量	237.73 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CN[C@]1(c2ccccc2Cl)CCCCC1=O
InChI InChI=1S/C13H16ClNO/c1-15-13(9-5-4-8-12(13)16)10-6-2-3-7-11(10)14/h2-3,6-7、 15H,4-5,8-9H2,1H3/t13-/m0/s1 いいえ キー:YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N いいえ
（確認する）

エスケタミンは、 Spravato（うつ病治療薬）やKetanest（麻酔薬）などのブランド名で販売されており、 ^{[10] [12]}ケタミンのS（+）エナンチオマーです。^{[5] [13]}解離性幻覚剤であり、全身麻酔薬やうつ病の治療のための抗うつ薬として使用されます。エスケタミンは、NMDA受容体拮抗作用に関してケタミンの活性エナンチオマーであり、ラセミケタミンよりも強力です。 ^[14]

エスケタミンは、治療抵抗性うつ病（TRD）および自殺念慮や自殺行動を併発する大うつ病性障害（MDD）の治療薬として特に使用されています。^{[10] [15]うつ病に対する}有効性は中程度で、他の抗うつ薬と同程度です。^{[16] [10]エスケタミンは、この適応症に対して直接医師の監督下での}鼻腔スプレーの形でのみFDAの承認を受けているため、静脈内注入ではうつ病の治療には使用されません（親化合物であるケタミンは、ほとんどの場合、静脈内投与されます）。^{[10] [5]}

エスケタミンの副作用には、解離、めまい、鎮静、吐き気、嘔吐、めまい、しびれ、不安、無気力、血圧上昇、酩酊感などがあります。^[10]まれに、エスケタミンは膀胱障害を引き起こす可能性があります。^{[10] [17]エスケタミンは主に}NMDA受容体拮抗薬として作用しますが、他の作用もあります。^{[5] [13]}

ラセミ体ケタミンの形で、エスケタミンは1962年に初めて合成され、1970年に麻酔薬として医療用に導入されました。 ^[18] エナンチオ純粋なエスケタミンは1997年に麻酔薬として、2019年には抗うつ薬として医療用に導入されました。^{[5] [10] [19]}欧州連合では麻酔薬として、米国とカナダでは抗うつ薬として使用されています。^{[19] [20] [21]}解離性幻覚剤としての乱用責任のため、エスケタミンは規制物質です。^{[18] [10]}

エスケタミンはケタミンと同様の適応症に使用されます。^{[5]このような用途には、}循環器系ショックや重度の気管支けいれんなどの高リスク患者の麻酔導入、または不完全な神経ブロックによる局所麻酔の補助としての使用が含まれます。^[5]

エスケタミンは、米国では成人における治療抵抗性うつ病（TRD）および自殺念慮または自殺行為に関連する大うつ病性障害（MDD）の治療薬として、従来の抗うつ薬に追加される点鼻薬の形でSpravatoというブランド名で承認されている。 ^[10]エスケタミンの承認につながった臨床試験では、TRDは少なくとも2つの異なる従来の抗うつ薬に不十分な反応を示すMDDと定義されていた。^[10]うつ病に使用されるエスケタミンの点鼻薬製剤は、合計28 mgのエスケタミンを含む2回のスプレーを送達し、56 mg（2つのデバイス）から84 mg（3つのデバイス）の用量が使用される。^[10] Spravatoの推奨用量は、1日目に56 mg、1週目から4週目は56または84 mgを週2回、5週目から8週目は56または84 mgを週1回、9週目以降は56または84 mgを2週間ごとまたは週1回です。^{[10 ]}投与量は、反応または寛解を維持するために必要な最小頻度の投与量に個別に決定されます。 [10] Spravatoは医療従事者の監督下で投与され、患者は各治療セッション中に少なくとも2時間監視されます。^[10]鎮静、解離、および誤用に関する懸念のため、エスケタミンは、Spravato REMSと呼ばれるリスク評価および軽減戦略（REMS）に基づく制限付きプログラムを通じて、認定された医療提供者からのみうつ病の治療に使用できます。^[10]

ヤンセンファーマシューティカルズ社がTRDの治療薬としてエスケタミンの承認を申請した際、TRDに対するエスケタミンの臨床試験5件（TRANSFORM-1、-2、-3、およびSUSTAIN-1、-2）がFDAに提出され、評価された。^{[22] [23]}これら5件の研究のうち、3件は短期（4週間）有効性試験（TRANSFORM試験）であった。^{[22] [24] [23]これら3件の研究のうち2件（TRANSFORM-1および-3）では、}プラセボと比較してエスケタミンの統計的に有意な抗うつ効果は認められなかった。^{[22] [24] [16] [23]} 1件の短期有効性試験（TRANSFORM-2）では、治療4週間後、モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度（MADRS）でエスケタミンとプラセボの間に4.0ポイントの差があった（P = 0.020）。^{[22] [24] [10] [23]}このスケールの範囲は0から60で、研究開始時の参加者の平均スコアは、エスケタミン群とプラセボ群の両方で約37.0でした。^{[22] [24] [10]} 4週間後のスコアの合計変化は、エスケタミン群で-19.8ポイント、プラセボ群で-15.8ポイントでした。^{[22] [10]}これは、これらの患者サンプルにおける、エスケタミンでベースラインからのMADRSスコアのパーセンテージ変化-53.5％、プラセボで-42.4％（エスケタミンの薬理作用に起因する可能性のあるうつ病スコアの差および減少-11.1％）に対応しました。^{[16] [10]}この研究では、プラセボはTRDに対するエスケタミンの抗うつ効果の80.0％を示したため、抗うつ反応の約20.0％はエスケタミンに起因するものであった。^{[22] [10] [25]}統計的有意差に達しなかった2つの否定的な短期有効性試験（TRANSFORM-1および-3）では、エスケタミンとプラセボのMADRS減少の差は、治療4週間後に-3.2（P = 0.088）と-3.6（P = 0.059）であった。^[23]

単一の有効性試験において、エスケタミンがプラセボよりも MADRS スコアを 4.0 ポイント追加で低下させたことは、「最小限の改善」に満たず、臨床的に意味のある変化の閾値を下回っていると批判されてきた。^{[22] [24]}試験調査員は当初、少なくとも 6.5 ポイントの差が臨床的意義の合理的な閾値であると示唆した。^{[24] [22]}他の文献では、MADRS の低下は、27～28 ポイントで「非常に改善」、16～17 ポイントで「大幅に改善」、7～9 ポイントで「わずかに改善」と解釈されている。^{[27]さらに、エスケタミンのスコアのわずかな利点は、エスケタミンの}精神活性作用によって引き起こされた機能的盲検化により、エスケタミン群でプラセボ反応が強化されたことに関係している可能性があると主張されている。^{[22] [15] [28]}言い換えれば、この研究は真の意味での二重盲検対照試験ではなかったと主張されている。^{[22] [15]エスケタミンを投与された参加者の大多数は、}解離を副作用として経験し（エスケタミンで61〜75％、プラセボで5〜12％、約7倍の差）、25％が「重度の」解離を経験した。^{[22] [24] [10]}盲検化解除と期待交絡は、一般的に精神科適応症に対する幻覚剤の研究で問題となる。 ^{[29] [30]} FDAは通常、抗うつ薬の承認に少なくとも2つの肯定的な短期有効性研究を要求しているが、エスケタミンについてはこの要件が緩和され、代わりに再発防止試験が2番目の有効性試験の代わりを務めることが許可された。^{[22] [24]} FDAがこのような例外を設けたのは今回が初めてで、この決定は規制基準を引き下げるものだとして批判されている。^[24]再発防止試験（SUSTAIN-2）では、エスケタミン投与を受けた安定反応者と寛解者において、エスケタミン投与を継続した場合の方が、エスケタミンを中止してプラセボに置き換えた場合よりもうつ病の再発率が有意に低かった（寛解者では51％の減少、反応者では70％の減少）。^{[10] [24] [23]}

エスケタミンは、従来の抗うつ薬にエスケタミン点鼻薬を追加した2つの短期（4週間）第3相試験（ASPIRE-1および-2）に基づいて、自殺念慮または自殺行動を併発するMDDの治療薬として承認されました。 ^{[10] [15] [32] [31]}主な有効性の評価は、エスケタミンの初回投与から24時間後のMADRS合計スコアの減少でした。^[10]両方の試験において、24時間後のMADRSスコアはプラセボと比較してエスケタミンで有意に減少しました。^[10]ベースラインでの平均MADRSスコアは全群で39.4～41.3であり、24時間後のMADRS減少はエスケタミンで–15.9と–16.0、プラセボで–12.0と–12.2であり、エスケタミンとプラセボの平均差は–3.8と–3.9でした。^[10]試験における副次的有効性評価は、エスケタミン初回投与から24時間後の自殺の重症度の臨床全般印象-改訂版（CGI-SS-r）の変化でした。 ^[10] CGI-SS-rは、0～6のスコア範囲の単一項目スケールです。 ^[15]エスケタミンは、24時間後または25日後のいずれにおいても、プラセボと比較してこの評価において自殺傾向を有意に減少させる効果はありませんでした。^{[10] [31] [15]} 24時間後、CGI-SS-rスコアはエスケタミンで-1.5、プラセボで-1.3変化し、エスケタミンとプラセボの平均差は-0.20で有意ではなかった。^[15]したがって、うつ病と自殺傾向のある人のうつ症状を軽減するのには有効であるが、そのような人に対するエスケタミンの抗自殺効果は実証されていない。^{[10] [15]}

初期の小規模臨床研究に基づいて、うつ病の治療におけるケタミンとエスケタミンに対する期待は当初非常に高く、ケタミンの急速で表面上は強力な抗うつ効果の発見は、一部の著者によって「過去半世紀における精神医学の分野で最も重要な進歩」と評された。^{[33] [34] [35]} 2018年のレビューによると、当時入手可能な予備的証拠に基づくと、うつ病の治療においてケタミンは従来の抗うつ薬のプラセボに対して2倍以上の抗うつ効果を示した（ケタミンの場合Cohenのd = 1.3〜1.7、ミダゾラム（活性プラセボ）の場合Cohenのd = 0.8 、従来の抗うつ薬の場合Cohenのd = 0.53〜0.81）。^[33]しかし、研究がより大規模になり、方法論的に厳密になるにつれて、うつ病に対するケタミン/エスケタミンの有効性は劇的に低下した。^{[16] [36]} TRDの適応症に対するエスケタミンの有効性は「中程度」と表現されており、MDDの治療における他の抗うつ薬の有効性と同程度である。^[16]うつ病の治療におけるケタミンとエスケタミンの比較有効性は十分に特徴付けられていない。^[15] 2021年1月のメタアナリシスでは、抗うつ効果サイズ（ SMD）の点でケタミンはエスケタミンと同様に効果的であると報告された。ツールチップ標準化平均差うつ病スコアの点ではエスケタミンより優れていたが（RRツールチップリスク比= 3.01 vs. RR = 1.38（反応の場合）、RR = 3.70 vs. RR = 1.47（寛解の場合）であった。^{[37] [15] [38]} 2021年9月のコクランレビューでは、ケタミンの24時間でのうつ病に対する効果サイズ（SMD）は -0.87で、確実性は非常に低く、エスケタミンの24時間でのエフェクトサイズ（SMD）は -0.31で、確実性は中程度であることがわかった。^[39]しかし、これらのメタアナリシスでは、研究デザインや患者集団が異なる、直接的ではない比較研究がほとんどであった。^{[37] [15] [38]} 2021年5月現在、うつ病に対するケタミンとエスケタミンを直接比較した臨床試験は1件のみである。 ^{[40 ] [ 15] [41]}この研究では、 2つの薬剤間で同様の抗うつ効果だけでなく忍容性および精神異常作用も報告された。 [40] ^{[ 15] [41]}しかし、この研究は小規模で検出力不足であり、ケタミンとエスケタミンの比較的抗うつ効果をよりよく特徴付けるには、さらなる研究が必要である。^{[40] [15] [41] [37] [38]}予備研究では、ケタミンのR（−）エナンチオマーであるアルケタミンも独自の抗うつ効果を持ち、ラセミケタミンの抗うつ効果に寄与する可能性があることが示唆されているが、この可能性を評価するためにも同様にさらなる研究が必要である。^{[42] [43]}

2019年2月、外部の専門家委員会は14対2の投票で、FDAがエスケタミンの鼻スプレー版をTRDに承認することを勧告したが、それは臨床現場で投与され、人々が投与後少なくとも2時間はその場に留まることを条件とした。^{[44] [45]}この要件の理由は、試験参加者が投与直後に一時的に鎮静、視覚障害、発話障害、混乱、しびれ、めまいを経験したことである。^[46] FDAによるTRDへのエスケタミンの承認は、有効性と安全性の証拠が限られており、またまちまちであったため、物議を醸した。^{[45] [24] [22] [25] 2020年1月、エスケタミンは}イギリスの国民保健サービス（NHS）によって拒否された。^[47] NHSはうつ病に対するこの薬のメリットに疑問を呈し、費用が高すぎると主張した。^[47]すでにエスケタミンを使用している人は、医師が必要と判断した場合は治療を完了することが許可されました。^[47]

スプラバトは、2019年3月に米国で発売されたとき、治療費が年間32,400ドルでした。 ^{[48]英国の}国立医療技術評価機構（NICE）と同様に薬剤の費用対効果を評価する臨床経済レビュー研究所（ ICER）は、エスケタミンの高額な費用と控えめな効果を理由に、うつ病に対するエスケタミンの推奨を拒否し、費用対効果が十分ではないと判断しました。^{[48] [49]}

エスケタミンは、2009年のオランザピン/フルオキセチン（Symbyax）に続いて、FDAによってTRDに承認された2番目の薬剤です。^{[25] [50]}非定型抗精神病薬の アリピプラゾール（アビリファイ）やクエチアピン（セロクエル）などの他の薬剤は、治療に部分的な反応を示す人々のMDDの補助療法での使用が承認されています。 ^[25] TRDに対するエスケタミンの評価中にFDAが内部で実施したメタ分析では、FDAは、ヤンセンが実施した3つの第III相短期有効性試験を使用して、TRDに対するエスケタミンの標準化平均差（SMD）が0.28であると報告しました。^[25]これはTRDに対するオランザピン/フルオキセチンのSMD0.26と同程度であり、MDDの補助薬としてのアリピプラゾールのSMD0.35およびクエチアピンのSMD0.40よりも低かった。^[25]これらの薬剤はエスケタミンよりも安価であり、同様の効果を持ちながらうつ病に対するより手頃な代替薬として機能する可能性がある。^[25]

うつ病に対するエスケタミンの最も一般的な副作用（発生率5％以上）には、解離、めまい、鎮静、吐き気、嘔吐、めまい、しびれ、不安、無気力、血圧上昇、酩酊感などがあります。^[10]ケタミンの長期乱用は膀胱疾患と関連しています。^{[10] [17]}

エスケタミンはラセミケタミンの約2倍の麻酔力を持っています。^[51]

マウスでは、アルケタミンの抗うつ効果はエスケタミンよりも早く現れ、持続時間も長かった。^[52]アルケタミンがエスケタミンよりも有用であることは他の研究者によっても裏付けられている。^{[53] [54] [55]}

エスケタミンはアルケタミンよりも8倍もドーパミントランスポーターを阻害する。 ^[56]これにより脳内のドーパミン活動が増加する。同じ効果の強さを引き起こす用量では、エスケタミンは一般的に患者にとってより心地よいと考えられている。^{[57] [58]}また、患者は一般的に純粋なエスケタミンで治療した後、より早く精神機能を回復するが、これはエスケタミンが体内からより早く排出されるという事実の結果である可能性がある。^{[51] [59]しかし、これはアルケタミンに}精神異常の副作用がないということと矛盾している。 ^[60]

アルケタミンとは異なり、エスケタミンはシグマ受容体にあまり結合しない。エスケタミンは前頭皮質のブドウ糖代謝を増加させるが、アルケタミンは脳内のブドウ糖代謝を減少させる。この違いは、エスケタミンが一般的に解離性または幻覚作用が強いのに対し、アルケタミンはよりリラックス効果があると報告されていることに関係している可能性がある。^[59]しかし、別の研究では、ラセミケタミンとエスケタミンの間に患者の覚醒レベルに違いは見られなかった。^[57]この発見の解釈は、ラセミケタミンが50%エスケタミンであるという事実によって複雑になっている。^[61]

エスケタミンはアルケタミン（ R （–）-ケタミン）やラセミケタミンよりも早く人体から排出されるが、アルケタミンはエスケタミンの排出を遅らせる。^[62]エスケタミンの半減期は約5時間であることが判明した。^[63]鼻腔内投与した場合、エスケタミンの生物学的利用能は約30～50％である。^[63]

エスケタミンは1997年にドイツで麻酔薬として医療用に導入され、その後他の国々でも販売されました。 ^{[5] [20]}麻酔効果に加えて、この薬は即効性の抗うつ薬としての特性を示し、その後そのような用途での使用が調査されました。^{[64] [65]}エスケタミンはFDAから画期的指定を受けました。ツールチップ 食品医薬品局ジョンソン・エンド・ジョンソンは、2013年に治療抵抗性うつ病（TRD）の治療薬として、 2016年に自殺念慮を伴う大うつ病性障害（MDD）の治療薬としてエスケタミンを承認した。 ^{[65] [66]} 2017年11月、米国で治療抵抗性うつ病の第III相臨床試験を完了した。 ^{[64] [65]}ジョンソン・エンド・ジョンソンは、2018年9月4日に食品医薬品局（FDA）に新薬承認申請（NDA）を提出した。 ^[67]この申請は2019年2月12日にFDA諮問委員会によって承認され、2019年3月5日、FDAは、経口抗うつ薬との併用で、成人のうつ病の治療薬としてエスケタミンを承認した。^[19] 2020年8月、自殺念慮の短期治療の適応症が追加され、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された。 ^[68]

1980年代以降、関連性の高いケタミンは、トリップを誘発する副作用があることから「スペシャルK」としても知られるクラブドラッグとして使用されてきました。 ^{[69] [70]}

エスケタミンは薬の一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称およびBANツールチップ 英国承認名エスケタミン塩酸塩はBANMである。ツールチップ 英国承認名、修正済み^[20] S(+)-ケタミン、( S )-ケタミン、 (-) -ケタミン( (-)[+]ケタミン)とも呼ばれ、開発コード名JNJ-54135419でも知られています。^{[20] [65]}

エスケタミンは抗うつ剤としてSpravatoというブランド名で販売されており、麻酔薬（獣医用）としてEskesia、Ketanest、Ketanest S、Ketanest-S、Keta-Sなどのブランド名で販売されています。^[20]

エスケタミンは米国ではスケジュールIII の規制物質である。 ^[10]

エスケタミンは乱用の可能性があるためアラブ首長国連邦では規制薬物であり、その使用は国内の公立病院でのみ可能な厳格な医療監督下でのみ行われ、治療抵抗性うつ病の治療にのみ承認されており、商標Spravatoで登録されている。^[71]