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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GJB1、CMTX、CMTX1、CX32、ギャップ結合タンパク質ベータ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：304040; MGI : 95719;ホモロジーン: 137;ジーンカード：GJB1; OMA :GJB1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ギャップジャンクションβ-1タンパク質（GJB1）は、コネキシン32（Cx32）としても知られ、ヒトではGJB1遺伝子によってコードされる膜貫通タンパク質です。[5]ギャップジャンクションβ-1タンパク質は、主に肝臓と末梢神経系で細胞膜を介した通信信号の伝達を調節および制御するギャップジャンクションコネキシンファミリータンパク質のメンバーです。[6] しかし、このタンパク質は中枢神経系のオリゴデンドロサイトを含む複数の臓器で発現しています。[7]
GJB1遺伝子の変異はギャップジャンクションのシグナル伝達と輸送に影響を及ぼし、X連鎖シャルコー・マリー・トゥース病と呼ばれる遺伝性の末梢神経障害を引き起こす。合併症にはオリゴデンドロサイトとシュワン細胞の脱髄が含まれ、細胞の正常な機能の不規則性により、末梢神経系における神経伝達の伝達速度が遅れる。この状態は多くの症状を引き起こし、最も一般的には四肢の外側の筋力低下と感覚障害を引き起こす。その結果、神経伝達の遅れによる筋萎縮と軟部組織損傷が発生する可能性がある。男性では、X染色体のヘミ接合性のため、X連鎖シャルコー・マリー・トゥース病を取り巻く症状と問題がより多く見られる。[8]
関数
コネキシンは膜貫通タンパク質で、細胞間のイオンや小分子の移動を促進するギャップ結合チャネルを形成するために集合する。[9]コネキシンタンパク質の一般的な説明については、GJB2を参照。[10] シュワン細胞では、GJB1もミエリンの層間の移動を促進するチャネルを形成する。 [11]
メラノサイト細胞ではGJB1遺伝子の発現はMITFによって制御されている可能性がある。[12]
遺伝子
ヒトGJB1タンパク質をコードする遺伝子は、 X染色体の長腕q13.1の位置、間隔8、塩基対71,215,212から塩基対71,225,215までに存在する。[5] [9]
突然変異
GJB1遺伝子には、シャルコー・マリー・トゥース病X型の原因となる変異が約400個特定されており、この病気に関連する唯一の既知の遺伝子です。 [13] [ 14 ]これらの変異の大部分は、タンパク質鎖内の1つのアミノ酸のみを変化させ、異なるタンパク質が生成されます。GJB1遺伝子内の変異は、新規、ミスセンス、ダブルミスセンス、アミノ酸欠失、ナンセンス、フレームシフト、およびインフレーム欠失/挿入で構成されます。[6] [8] [9] [15]これらの変異は、最も一般的には、タンパク質が正しく機能しない、効率が低い、分解が速い、十分な数が存在しない、またはまったく機能しない可能性があります。
構造
GJB1遺伝子の長さは約10kbで、1つのコーディングエクソンと3つの非コーディングエクソンがあります。GJB1はギャップジャンクション、ベータ1タンパク質で、コネキシン32としても識別され、238個のアミノ酸で構成されています。[8]このタンパク質には4つの膜貫通ドメインが含まれており、組み立てられるとギャップジャンクションを形成します。これらのギャップジャンクションはそれぞれ2つのヘミチャネル（コネクソン）で構成され、ヘミチャネルは6つのコネキシン分子（ギャップジャンクション膜貫通タンパク質）で構成されています。[8] [9] 2つのヘミチャネルを示すコネキシンとそのコネクソンの画像は、https：//commons.wikimedia.org/wiki/File：Connexon_and_connexin_structure.svgで入手できます。これにより、放射状の拡散経路を介してシュワン細胞 核と軸索間の通信が可能になります。 [8] 前述のように、チャネルはミエリンの層間にも形成されます。[16]
関数
GJB1は放射状の拡散経路として機能し、細胞間およびミエリン層間の栄養素、イオン、小分子の伝達と拡散を可能にします。[8] GJB1タンパク質は、肝臓、腎臓、膵臓、神経系など、多くの臓器に存在します。[6] [9] 通常、このタンパク質は、神経系の特殊細胞であるシュワン細胞とオリゴデンドロサイトの細胞膜に存在します。 [9] [17]これらの細胞は通常、神経を包み込み、ミエリンの組み立てと保存に関与しており、神経信号の確実で迅速な伝達を確実にします。[9] [17]通常、GJB1タンパク質は細胞間およびミエリンを介して内部のシュワン細胞またはオリゴデンドロサイトへのチャネルを形成し、効果的な輸送と通信を可能にします。[9] [17]
X型シャルコー・マリー・トゥース病
GJB1 遺伝子の変異は、野生型遺伝子と比較して、コネキシン 32 タンパク質またはその発現にさまざまな変化をもたらす可能性があります。遺伝子の病原性変異は、ギャップ結合を介した小分子のシグナル伝達および輸送に影響を及ぼし、疾患を引き起こします。最も顕著なのは、シャルコー・マリー・トゥース病 (CMT とも呼ばれる) として知られる遺伝性末梢神経障害です。名前にもかかわらず、CMT は歯に影響しません。「歯」という言葉は、この病気の発見に重要な役割を果たした医師の 1 人の名前に由来しています。GJB1 は X 染色体上にあるため、GJB1 疾患は「X 連鎖」CMT の一種です。現在、複数の X 連鎖 CMT が特定されており、GJB1 疾患は CMT1X または CMTX1 と呼ばれています。[18]この疾患のプロセスでは、シュワン細胞への影響による神経の脱髄が起こり、細胞の正常な機能の不規則性により、末梢神経系における神経伝達の伝達速度が遅れます。さらに、軸索への影響も指摘されています。当初、軸索への影響は脱髄に続発すると考えられていましたが、マウスの研究結果では、CMT1Xでは軸索とグリアの間のシグナル伝達の乱れや、グリアによる軸索のサポートの乱れにより、軸索の減速が脱髄とは独立して、脱髄に先行して起こる可能性があることが示唆されています。[19]
他の多くのタイプのCMTとは異なり、CMT1Xは末梢神経系だけでなく中枢神経系（「CNS」）にも影響を及ぼすことが知られています。[13]しかし、個人がCNSの影響を受けるかどうかは、関与する特定の変異と、問題の変異タンパク質のより正確な形状と機能に依存すると考えられています。一部の変異GJB1タンパク質は他のタンパク質よりもはるかに多くの機能を持っています。[20]
この病気はさまざまな症状を引き起こしますが、最も一般的には四肢の外側の筋力低下と感覚障害が見られます。その結果、神経伝達の遅延による筋萎縮や軟部組織損傷が起こる可能性があります。男性では、X染色体のヘミ接合性のため、X連鎖シャルコー・マリー・トゥース病の症状や問題がより多く見られます。[8]
X連鎖シャルコー・マリー・トゥース病（CMTX）患者では、GJB1遺伝子の約400の変異が特定されています。 [17] CMTXは主に、特に四肢の外側末端の筋力低下や感覚障害に関連する症状と分類されます。[9] CMTXはCMTの2番目に多いタイプ（全患者の約10％）であり、X連鎖 優性形質として伝達されます。[8]これは、変異したGJB1遺伝子の男性から男性への伝達がないことと、ヘテロ接合性の女性とヘミ接合性の男性との重症度の違い（後者の方が重症です）によって分類されます。[13]
GJB1遺伝子の変異のほとんどは、ギャップジャンクション（コネキシン32）タンパク質の1つのアミノ酸を切り替えたり変更したりするものですが、いくつかはタンパク質のサイズが不規則になることがあります。 [8] [13] [15] [17]これらの変異のいくつかは、CMTX患者の難聴も引き起こします。 [17]現在、GJB1遺伝子の変異がシャルコー・マリー・トゥース病のこれらの特定の特徴にどのようにつながるかは不明ですが、原因は神経細胞の脱髄によるものであるという理論があります。[17]その結果、末梢神経系における神経伝達の伝達速度が遅れ、シュワン細胞の正常な機能に不規則性が生じます。[17]
CMTXは末梢神経系に影響を及ぼすことが一般的に知られていますが、中枢神経系の脱髄の証拠がある症例もいくつか報告されています。[6] [17]これらの異常は症状を示さないものの、神経インパルスと画像検査によって特定され、GJB1遺伝子の変異によっても引き起こされると考えられています。[17]
診断/検査
歴史的に、CMTXは症状や神経インパルスの速度の測定によってのみ診断できました。遺伝子検査の発明により、現在ではCMTX症例の90％がGJB1（Cx32）遺伝子の変異を使用して診断されています。 [13]患者がCMTXと診断された後、この病気に罹患している可能性のある他の家族をさらに特定するために、家族の遺伝子スクリーニングも一般的になっています。このスクリーニングは、遺伝子内の新しい変異を特定するために研究者によって体系的に使用されています。[6] [14] [15]
管理
現在、CMTXは不治の病であり、患者は病気によって引き起こされる症状について評価と治療を受けています。治療はリハビリテーション療法、装具などの補助器具の使用、場合によっては骨格の変形や軟部組織の異常に対する外科的治療に限られています。 [ 13]外科的治療には、最も一般的な骨切り術、軟部組織手術（腱移行術を含む）、および/または関節固定術が含まれます。[13]
遺伝カウンセリング
CMTXの遺伝の性質上、罹患した男性はGJB1遺伝子変異をすべての女児に伝えますが、男児には全く伝えません。一方、キャリアである女性は、その子孫に変異を伝える確率が50%です。[13]遺伝子検査の発達により、患者の変異タイプが特定された場合、患者が選択した出生前検査と着床前検査の両方を実施することが可能になりました。 [13]遺伝子検査の結果は、子孫へのこの病気の伝染を防ぐために使用できます。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のシャルコー・マリー・トゥース神経障害 X 型 1 に関するエントリ
- シャルコー・マリー・トゥース病X型1に関するOMIMのエントリ
- Rfamのコネキシン 32 内部リボソーム進入部位 (IRES) のページ