ファーミング（遺伝学）

ファーミングとは、farming（農業）とpharmaceutical （医薬品）を組み合わせた造語で、遺伝子工学を用いて、本来はそれらの遺伝子を発現しない動物や植物に有用な医薬品をコードする遺伝子を挿入し、遺伝子組み換え生物（GMO）を作り出すことを指します。^{[ 1 ] [ 2 ]}ファーミングは、分子ファーミング、 [ ^{3 ]または}バイオファーミングとも呼ばれます。^{[ 4 ]}

ファーミングの製品は、組換えタンパク質またはその代謝産物です。組換えタンパク質は、バイオリアクターで細菌や酵母を使用して生産されるのが一般的ですが、ファーミングは高価なインフラを必要とせず、生産能力を大幅に削減して需要に合わせて迅速に拡張できるという利点を生産者に提供します。^{[ 5 ]}

最初の組換え植物由来タンパク質（PDP）はヒト血清アルブミンで、1990年に遺伝子組み換えタバコとジャガイモで初めて生産されました。^{[ 6 ]} これらの作物の露地栽培試験は1992年に米国で始まり、それ以来毎年行われています。米国農務省はすべての州で医薬品作物の植え付けを承認していますが、ほとんどの試験はハワイ、ネブラスカ、アイオワ、ウィスコンシンで行われています。^{[ 7 ]}

2000年代初頭、製薬業界は活況を呈していた。抗体、血液製剤、サイトカイン、成長因子、ホルモン、組換え酵素、ヒトおよび動物用ワクチンなど、多くの治療用タンパク質の製造に関する概念実証が確立されていた。^{[ 8 ]} 2003年までに、嚢胞性線維症の治療用組換え胃リパーゼ、虫歯予防および非ホジキンリンパ腫の治療用抗体など、ヒト疾患の治療用PDP製品が約200社のバイオテクノロジー企業によって開発されていた。^{[ 9 ]}

しかし、2002年後半、ProdiGeneが商業販売開始に向けてトリプシンの生産を本格化させていたまさにその時^{[ 10 ]} 、同社の遺伝子組み換えトウモロコシ製品の1つが、その畑に後に植えられた従来のダイズ作物と一緒に自生していた（前回の収穫で残った）植物が収穫されたことが発覚した^{[ 11 ]} 。ProdiGene は25万ドルの罰金を科され、USDAから300万ドル以上の浄化費用を支払うよう命じられた。これは大騒ぎを引き起こし、ファーミング分野を劇的に後退させた^{[ 5 ]} 。多くの企業が圃場試験の許可を得るのに苦労し、投資家が逃げ出したため、倒産した^{[ 5 ]} 。 これに対し、APHISは2003年に米国でのファーミング圃場試験に対するより厳格な規制を導入した^{[ 12 ]。} 2005年、アンハイザー・ブッシュは、ベントリア・バイオサイエンスがミズーリ州でファーミング米を栽培する計画を理由に、ミズーリ州で栽培された米をボイコットすると脅迫した。妥協案は成立したが、ベントリア社は無関係の事情により、ミズーリ州での植栽許可を取り下げた。

バイオリアクターで栽培された単純な植物でのファーミングや、温室での遺伝子組み換え作物の栽培に注力することで、業界は徐々に回復してきた。 ^{[ 13 ]}一部の企業や学術グループは、医薬品を生産する遺伝子組み換え作物の野外試験を継続している。2006年、ダウ・アグロサイエンスは、植物細胞培養で生産された家禽用ニューカッスル病ワクチンの販売についてUSDAの承認を受けた。これは米国で承認された最初の植物由来ワクチンである。^{[ 14 ] [ 15 ]}

植物由来医薬品（PMP）、別名ファーミングは、バイオテクノロジー産業のサブセクターであり、植物を遺伝子操作して、特定の種類の治療上重要なタンパク質や、ペプチドや二次代謝産物などの関連分子を生産できるようにするプロセスを含みます。これらのタンパク質や分子は収穫され、医薬品の製造に使用されます。^{[ 25 ]}

シロイヌナズナは植物の遺伝子発現を研究するためのモデル生物としてよく用いられますが、実際の生産はトウモロコシ、イネ、ジャガイモ、タバコ、アマ、ベニバナなどで行われることがあります。^{[ 26 ]} タバコは形質転換が容易で、組織が豊富に生成され、試験管内や温室でもよく生存するため、トランスジーンの発現に非常に人気のある生物となっています。^{[ 27 ]}イネとアマの利点は、自家受粉するため、遺伝子流動の問題（下記参照）を回避できることです。しかし、人為的ミスにより、改変作物が食料供給に混入する可能性は依然としてあります。ベニバナやタバコなどのマイナー作物を使用することで、豆やイネなどの主食作物を使用する場合に伴う政治的圧力や食料供給へのリスクを回避できます。植物細胞培養または毛状根培養でのタンパク質の発現も遺伝子伝達のリスクを最小限に抑えますが、生産コストが高くなります。不稔性ハイブリッドもトランスジェニック植物のバイオコンファインメントに使用できますが、安定した系統を確立することはできません。^{[ 28 ]}穀物作物は、穀物の胚乳を標的としたタンパク質製品が高い熱安定性を示すことが分かっているため、ファーミングに選ばれることがある。この特性により、穀物は食用ワクチンの製造に魅力的なターゲットとなる。穀物に保存されたウイルス外被タンパク質は、現在多くのワクチンが行っているような低温保存を必要としないからである。ワクチンを開発途上国に届ける場合、温度管理されたワクチン供給チェーンを維持することはしばしば困難である。^{[ 29 ]}

植物形質転換は、一般的にアグロバクテリウム・ツメファシエンスを用いて行われる。目的のタンパク質は、植物での発現を促進する強力な構成的プロモーターであるカリフラワーモザイクウイルス35Sプロモーター（CaMV35S ）の制御下で発現されることが多い。 ^{[ 30 ]}目的のタンパク質に局在シグナルを付加することで、葉緑体や液胞などの特定の細胞内局所に蓄積させることができる。これは、収量の向上、精製の簡素化、またはタンパク質の適切な折り畳みを目的として行われる。^{[ 31 ] [ 32 ]}近年、発現カセットにアンチセンス遺伝子を組み込むことで、植物ファーミングプロセスの改善の可能性が示されている。日本の研究者らは、イネ種子のデンプン蓄積を阻害するアンチセンスSPK遺伝子を用いてイネを形質転換し、精製しやすい水っぽい樹液中に生成物が蓄積するようにした。^{[ 33 ]}

近年、ウキクサ（Lemna minor）やコケ（Physcomitrella patens）などの非作物植物がバイオ医薬品の生産に有用であることが示されています。これらの倹約的な生物は、バイオリアクターで培養でき（畑で栽培するのではなく）、形質転換されたタンパク質を培養培地に分泌するため、医療用途の組換えタンパク質を準備する際のタンパク質精製の負担を大幅に軽減できます。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}さらに、両種とも、従来の植物遺伝子発現システムよりも優れた、ヒトの糖鎖パターンを持つタンパク質を分泌するように遺伝子操作することができます。 ^{[ 37 ] [ 38 ]} Biolex Therapeuticsはウキクサベースの発現プラットフォームを開発しましたが、2012年にSynthonに事業を売却し、破産しました。

さらに、イスラエルの企業であるプロタリックス社は、培養した遺伝子組み換えニンジンまたはタバコ細胞で治療薬を生産する方法を開発しました。^{[ 39 ]}プロタリックス社とそのパートナーであるファイザー社は、 2012年にゴーシェ病の治療薬としてタリグルセラーゼアルファ（エレリソ） を販売するためのFDAの承認を取得しました。^{[ 40 ]}

遺伝子工学の規制とは、遺伝子組み換え作物の開発と普及に伴うリスクを政府が評価・管理するために取るアプローチに関するものです。ファーミング用途を含む遺伝子組み換え作物の規制は国によって異なり、特に米国と欧州の間で顕著な違いが見られます。規制は、遺伝子工学によって生み出された作物の用途によって国ごとに異なります。例えば、食用を目的としない作物は、一般的に食品安全を担当する当局による審査を受けません。

遺伝子組み換え作物（GMO）については、倫理的な問題、知的財産権や市場動向、環境への影響、そして産業農業におけるGMOの役割など、様々なレベルで論争が巻き起こっている。また、ファーミング（遺伝子組み換え作物の体内で合成された原料を用いて農薬を製造すること）についても、特有の論争が存在する。

なお、このリストは決して網羅的なものではありませんのでご注意ください。

• ダウ・アグロサイエンス社-ニューカッスル病ウイルスに対する家禽用ワクチン（米国農務省獣医生物製剤センターにより販売承認された最初のPMP ） ^{[ 45 ]}ダウ社はワクチンの販売を意図していなかった。^{[ 46 ]}「ダウ・アグロサイエンス社は、動物用ワクチンを例として、プロセス全体を完全に実行しました。新しいプラットフォームは承認を受ける必要がありますが、当局が初めて接触する場合、承認は困難になる可能性があります」と、アーヘンのフラウンホーファー分子生物学・応用生態学研究所の分子生物学部門長である植物生理学者のステファン・シルベルク氏は説明する。^{[ 47 ]}
• フラウンホーファー分子生物学・応用生態学研究所（ドイツ、米国、チリに拠点あり） ^{[ 48 ]}は、欧州委員会の資金提供を受け、12のヨーロッパ諸国と南アフリカの33のパートナー組織からなるPharma Plantaコンソーシアムの主導機関である。^{[ 49 ]} Pharma Plantaは、欧州の規制枠組みの中で温室での植物タンパク質生産システムを開発している。^{[ 50 ]}また、PlantformおよびPharmaPraxis（下記参照）とバイオシミラーについて協力している。^{[ 51 ]}
• ジェンザイム社製–ヤギ乳由来アンチトロンビンIII
• GTCバイオセラピューティクス –ヤギ乳中のATryn（組換えヒトアンチトロンビン）^{[ 52 ]}
• Icon Genetics社は、ドイツのハレにある温室^{[ 53 ] [ 54 ]}または畑で、一時的に感染させたNicotiana benthamiana （タバコの近縁種）植物を用いて治療薬を生産している。最初の製品は、非ホジキンリンパ腫という癌のワクチンである^{[ 54 ]}。
• アイオワ州立大学 – 花粉のないトウモロコシに含まれる大腸菌由来の免疫原性タンパク質を動物およびヒトに対する大腸菌に対する潜在的なワクチンとして利用^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}
• ケンタッキー・バイオプロセシングはケンタッキー州オーエンズボロにあるラージスケール・バイオロジーの施設を引き継ぎ、温室または露地で栽培されたタバコ植物の受託バイオ製造サービスを提供している。^{[ 58 ]}
• Medicago Inc. –温室内で一時的に感染させたNicotiana benthamiana (タバコの近縁種) 植物でインフルエンザワクチンの前臨床試験を実施。 ^{[ 59 ]} Medicago は、 COVID-19 ウイルスに対する候補ワクチンの開発のため、オーストラリアの雑草Nicotiana benthamianaでウイルス様粒子を培養し、^{[ 60 ]} 2020 年 7 月に第 I 相臨床試験を開始した。 ^{[ 61 ] [ 62 ]}
• PharmaPraxis – PlantForm（下記参照）およびフラウンホーファー研究所と共同でバイオシミラーを開発。^{[ 51 ]}
• ファーミング – C1インヒビター、ヒトコラーゲン1、フィブリノーゲン（アメリカ赤十字社と共同）、牛乳中のラクトフェリン^{[ 63 ]} フィブリノーゲンプロジェクトの知的財産は、2004年にPPLが破産した際にPPL Therapeuticsから取得された。^{[ 64 ]}
• Phyton Biotechは、パクリタキセルやドセタキセルなどのタキサン系医薬品有効成分を製造するために植物細胞培養システムを使用しています^{[ 65 ]。}
• Planet Biotechnology – Streptococcus mutansに対する抗体、ドキソルビシンに対する抗体、タバコのICAM 1受容体^{[ 66 ]}
• PlantForm Corporation –タバコにおけるバイオシミラー・トラスツズマブ^{[ 67 ]} – PharmaPraxis (上記参照) およびFraunhoferと共同でバイオシミラーを開発しています。^{[ 51 ]}
• ProdiGene は、トウモロコシでアプロチニン、トリプシン、獣医用TGEワクチンなど、いくつかのタンパク質を開発していました。2002 年にトリプシン製品を発売する過程にありましたが^{[ 10 ]、}その年の後半に、同社の圃場試験作物が従来の作物を汚染しました。^{[ 11 ]} 300 万ドルの浄化費用を支払うことができず、2003 年に International Oilseed Distributors に買収されました^{[ 68 ] [ 69 ]} International Oilseed Distributors は、米国最大のダイズ遺伝子会社の 1 つを所有するHarry H. Stine ^{[ 70 ]} によって管理されています。 ^{[ 71 ]} ProdiGene のトウモロコシ由来トリプシンは、TrypZean ^{[ 72 ]}という商標で、現在 Sigma-Aldritch によって研究用試薬として販売されています。^{[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]}
• シンジェンタ社-米に含まれるベータカロテン（これは「ゴールデンライス2」です）は、シンジェンタ社がゴールデンライスプロジェクトに寄贈したものです^{[ 76 ]。}
• アリゾナ州立大学 –ジャガイモ中のC型肝炎ワクチン^{[ 77 ] [ 78 ]}
• ベントリア・バイオサイエンス–米に含まれるラクトフェリンとリゾチーム
• ワシントン州立大学 –大麦中のラクトフェリンとリゾチーム^{[ 79 ] [ 80 ]}
• 分子農業に関する欧州COSTアクション – 分子農業に関するCOSTアクションFA0804は、23か国の学術機関、政府機関、企業を結びつける汎ヨーロッパ調整センターを提供します。 ^{[ 81 ]}このアクションの目的は、科学的な交流を促進し、専門家の意見を提供し、新製品の商業開発を促進することによって、この分野を発展させることです。COSTアクションはまた、若い科学者がヨーロッパ中の参加研究所を訪問して科学トレーニングを受けることを可能にする助成金も提供しています。
• カリフォルニア州サンディエゴのマップバイオファーマシューティカル社は、2014年8月に致死性のエボラウイルス病の実験的治療薬であるZMappを開発していると報じられた。リベリアで感染した2人のアメリカ人がこの薬で改善していると報告された。ZMappは遺伝子組み換えタバコ植物によって生成された抗体を使用して作られた。^{[ 82 ] [ 83 ]}

放棄されたことが知られているプロジェクト

• アグラゲンはアルバータ大学と共同で亜麻にドコサヘキサエン酸とヒト血清アルブミンを合成した^{[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]}
• クロロゲン社 – コレラ、炭疽、ペストのワクチン、アルブミン、C型肝炎を含む肝疾患用インターフェロン、エラスチン、4HB、タバコ葉緑体中のインスリン様成長因子。2007年に廃業。^{[ 87 ]}
• ダウ・ケミカル社は2003年にスノール・モレキュラー社と、植物および哺乳類細胞培養における組織因子に対する抗体を開発し、それらを比較する契約を結んだ。^{[ 88 ]} 2005年にスノール社は組織因子拮抗薬をすべてタノックス社に売却した。^{[ 89 ] [ 90 ]}タノックス社は2003年にジェネンテック社に買収された。ジェネンテック社は2008年に組織因子プログラムをアルトール社にライセンス供与した。 ^{[ 91 ]} アルトール社自体はスノール社からスピンアウトした企業である。^{[ 92 ]} 開発中の製品ALT-836（以前はTNX-832およびSunol-cH36として知られていた）^{[ 93 ]}は、植物由来の抗体ではなく、哺乳類由来の抗体、より具体的にはハイブリドーマで産生されたキメラ抗体である。^{[ 94 ]}
• Epicyte – トウモロコシ中の殺精子抗体^{[ 95 ]} Epicyteは2004年にBiolex に買収され、その時点でEpicyteのポートフォリオは「幅広い感染症および炎症性疾患の治療薬としてヒトモノクローナル抗体製品の発見と開発に焦点を当てている」と説明された。^{[ 96 ]}
• Large Scale Biology Corporation (LSBC) (破産) ^{[ 97 ]} –タバコモザイクウイルスを使用して、非ホジキンリンパ腫、パピローマウイルスワクチン、パルボウイルスワクチン、ファブリー病用αガラクトシダーゼ、リソソーム酸リパーゼ、アプロチニン、インターフェロンα2aおよび2b、G-CSF、B型肝炎ワクチン抗原の試薬および患者特異的ワクチンをタバコで開発しました。2004年、LSBCはシグマアルドリッチとの契約を発表し、LSBはタバコ科の植物で組換えアプロチニンを生産し、シグマアルドリッチはLSBCの組換え製品をR&D、細胞培養、製造市場の顧客に商業的に販売することになりました。^{[ 98 ]} 2012年10月現在、シグマはまだこのタンパク質を在庫しています。^{[ 99 ]}
• Meristem Therapeutics –タバコ中のリパーゼ、ラクトフェリン、血漿タンパク質、コラーゲン、抗体（IgA、IgM）、アレルゲン、プロテアーゼ阻害剤。2008年に清算。 ^{[ 100 ]}
• Novoplant GmgH – タバコと飼料用エンドウ豆に含まれる治療用タンパク質。^{[ 101 ]} 米国で抗菌抗体を産生する豚用飼料用エンドウ豆のフィールド試験を実施。^{[ 102 ]} 元CSOは現在別の会社に所属。^{[ 103 ]} Novoplantは廃業したようだ。
• モンサント社- 医薬品原料となるトウモロコシの開発を断念
• PPL Therapeutics –羊乳中の嚢胞性線維症および肺気腫に対するアルファ1-アンチトリプシン。この会社は、世界初のクローン動物である羊のドリーを作った会社です。2004年に破産しました。資産はPharming ^{[ 64 ]}とピッツバーグ大学医療センターを含む投資グループによって買収されました。 ^{[ 104 ]}
• SemBioSys –サフラワー中のインスリン。2012年5月、SemBioSysは事業を停止した。^{[ 105 ]}

• バイオ医薬品
• 生物修復
• 遺伝子組み換え生物
• ポリーとモリー
• 国際技術評価センター

• バイオテクノロジー企業が米の作付けを延期したが、同社は来年の作付けを計画していると述べている。セントルイス・ポスト・ディスパッチ紙、2005年4月29日、A3ページ。
• バイオテクノロジーで開発されたジャガイモがB型肝炎ワクチンとなる。アトランタ・ジャーナル・コンスティテューション紙、2005年2月15日、3A面。
• バイオテクノロジーベンチャーが予期せぬ障害に直面。ニューヨーク・タイムズ。2001年11月23日。5ページ。
• カナダの科学者が植物からインスリンを製造：「バイオファーミング」は低コストで膨大な糖尿病需要を満たす態勢を整えている。オタワ・シチズン紙、2005年2月27日、A1面。
• 遺伝子組み換えトウモロコシが、人間の種子散布を阻止する見込み。オブザーバー紙、2001年9月9日、1ページ。
• ファーミング社、遺伝子組み換え技術を最初に導入する計画。フィナンシャル・タイムズ、2005年5月3日、18ページ。
• 米国農務省は、バイオ作物の安全対策が強化されたと発表。プロディジーン社は試験圃場を携えてネブラスカ州に復帰。オマハ・ワールド・ヘラルド紙、2004年6月2日、1D面。
• 2006年3月29日現在、APHISにより承認または保留中の医薬品、工業製品、食用高付加価値タンパク質、または植物浄化に関するリリース許可。

• molecularfarming.com 公式サイト
• 分子農業 – 植物バイオリアクター
• コケバイオリアクターは臭いがない（ラルフ・レスキ氏へのインタビュー）
• 分子ファーミング – 遺伝子組み換え植物を利用した医薬品
• 医薬品のためのファーミング
• 「農業による植物の遺伝子操作：医薬品生産のための植物バイオエンジニアリングの利点とリスク」。ピュー慈善信託。2002年7月18日。
• 米国農務省動植物衛生検査局（USDA-APHIS）バイオテクノロジー規制サービス
• EPAバイオテクノロジーページ
• FDAバイオテクノロジーページ（2009年5月17日時点のアーカイブ）
• バイオテクノロジー規制に関する協調的枠組みのホームページ
• 医薬品または工業用途を目的とした生物の野外試験または移動に関するAPHIS許可証のガイダンス案
• PlantPharma.org オンラインコミュニティ（2021年4月18日時点のアーカイブ）
• 全米科学財団
• ファーマ・プランタ・コンソーシアム
• バイオテクノロジー産業機構
• カナダ、ケベック州にある植物工場のための非営利団体、モルカルチャー協会