Zマップ

ZMappは、エボラウイルス感染症の治療薬として開発中の3つのキメラモノクローナル抗体からなる実験的なバイオ医薬品です。^[1] 3つの成分のうち2つはもともとカナダ公衆衛生庁の国立微生物学研究所（NML）で開発され、3つ目は米国陸軍感染症医学研究所で開発されました。このカクテルはN​​MLの研究科学者であるゲイリー・コビンガーによって最適化され、 ^[2]マップ・バイオファーマシューティカルのライセンスを受けてさらに開発が進められました。ZMappは、西アフリカのエボラウイルスの流行時に初めて人間に使用されましたが、それまでは動物実験のみが行われており、ランダム化比較試験はまだ行われていませんでした。^[3]国立衛生研究所（NIH）は、2015年1月からシエラレオネ、ギニア、リベリアの被験者を対象に200人を対象に臨床試験を実施しましたが、流行が衰え、試験は早期に終了したため、ZMappが有効かどうかについて有意義な結果を得るには統計的に不十分でした。^[4]

2016年に行われたZMappとエボラ出血熱の現在の標準治療を比較した臨床研究では結論が出ませんでした。^[5]

この薬は、エボラウイルスのタンパク質にさらされたマウスから採取された3つのモノクローナル抗体（mAbs）で構成されており、ヒトの定常領域とキメラ化されています。^[6]成分は、「MB-003」と呼ばれる既存の抗体カクテルからのキメラモノクローナル抗体c13C6と、ZMab、c2G4、c4G7と呼ばれる別の抗体カクテルからの2つのキメラmAbsです。^{[7] ZMappは、}レイノルズアメリカンの子会社であるケンタッキーバイオプロセッシングによって、「ファーミング」と呼ばれるバイオ生産プロセスでタバコ植物ニコチアナベンサミアナで製造されています。^{[1] [8] [9]}

静脈内免疫グロブリン療法 と同様に、ZMappには、個人に受動免疫を与え、正常な免疫反応を強化する中和抗体の混合物が含まれており、エボラウイルスにさらされた後に投与されるように設計されています。 ^[10]このような抗体は、さまざまな感染症の治療と予防に使用されており、ウイルスの表面を妨害して中和し、さらなる損傷を防ぐことでウイルスを攻撃することを目的としています。^{[10] [11]}

この薬の3つの成分のうち2つはもともとカナダ公衆衛生庁の国立微生物学研究所（NML）で開発され、3つ目は米国陸軍感染症医学研究所で開発されました。^[2]このカクテルは当時NML支部長だったゲイリー・コビンガーによって最適化され、サンディエゴに拠点を置くマップ・バイオファーマシューティカルの子会社であるリーフ・バイオファーマシューティカル（リーフバイオ社）によってさらなる開発が行われています。 ^[12]リーフバイオは親会社およびデファイラス社と共同でZMappを開発しました。両社はそれぞれMB-003およびZMabと呼ばれる独自の抗体カクテルのライセンスを取得していました。^{[13] [要出典]}

MB-003は、3つのヒト化またはヒト-マウスキメラmAbs（c13C6、h13F6、c6D8）のカクテルです。^[7] 2012年9月に発表された研究では、エボラウイルス（EBOV）に感染したアカゲザルが、感染後1時間でMB-003（3つのキメラモノクローナル抗体の混合物）を投与されたときに生存したことがわかりました。感染後24時間または48時間で治療した場合、6匹のうち4匹が生存し、ウイルス血症はほとんどまたはまったくなく、臨床症状はほとんど見られませんでした。^[14]

MB-003は、米国陸軍感染症医学研究所の科学者、ジーン・オリンガーとジェイミー・ペティットがマップ・バイオファーマシューティカルと共同で開発し、国立アレルギー感染症研究所、生物医学先端研究開発局、国防脅威削減局などの米国政府機関から長年の資金提供を受けています。^{[1] [2] [15]}

ZMAbは、3つのマウスmAb、m1H3、m2G4、m4G7の混合物です。^[7] 2013年11月に発表された研究では、EBOVに感染したマカクザルが、感染後24時間以内に3つのEBOV表面糖タンパク質（EBOV-GP）特異的モノクローナル抗体（ZMAb）の組み合わせによる治療を受けた後、生存したことがわかりました。著者らは、曝露後治療により強力な免疫反応がもたらされ、最大10週間は良好な保護が得られ、13週間である程度保護されたと結論付けました。^[16] ZMabはNMLによって作成され、トロントに拠点を置くバイオ防衛会社であるDefyrusにライセンス供与され、カナダ公衆衛生庁からさらに資金提供を受けました。^[2]

2014年の論文では、Mappと、カナダ公衆衛生庁、ケンタッキーバイオプロセッシング、国立アレルギー感染症研究所の研究者を含む協力者が、まずZMAbを構成する3つの抗体をキメラ化し、次にMB-003とキメラZMAb抗体の組み合わせをモルモット、続いて霊長類でテストして最適な組み合わせを決定した方法が説明されています。その結果、MB-003のc13C6とZMAbの2つのキメラmAbs、c2G4とc4G7が選ばれました。これがZMappです。^[7]

2014年の論文で発表された実験では、21匹のアカゲザルがキクウィトコンゴ変異体のEBOVに感染しました。対照群の3匹の霊長類には機能しない抗体が投与され、治療群の18匹は6匹ずつ3つのグループに分けられました。治療群のすべての霊長類は、3日間隔で3回ZMappを投与されました。最初の治療群は感染後3日目に最初の投与を受け、2番目のグループは感染後4日目に、3番目のグループは感染後5日目に投与されました。対照群の3匹の霊長類はすべて死亡しましたが、治療群の18匹の霊長類はすべて生き残りました。^[7]その後、Mappは、ZMappが細胞培養におけるギニア株のEBOVの複製を阻害することを示しました。^[17]

マップ社は、レイノルズ・アメリカンの子会社であるケンタッキー・バイオプロセッシングとの契約を通じて、この薬の製造に引き続き関与している。^[1]この薬を製造するために、キメラmAbをコードする遺伝子がウイルスベクターに挿入され、アグロバクテリウム培養物を用いて、タバコ植物に抗体をコードするウイルスベクターを感染させる。^{[18] [19] [20]}その後、植物から抗体を抽出し、精製する。キメラmAbをコードする遺伝子が手元にあれば、タバコの生産サイクル全体は数か月かかると考えられている。^[3]これらの製造方法の開発は、9/11テロ攻撃後の生物防衛活動の一環として、米国防高等研究計画局によって資金提供された。 ^{[21] [22]}

ZMappは、2014年の西アフリカのエボラウイルスの流行時に初めて使用されましたが、それ以前には、その有効性や潜在的なリスクを判断するためのヒト臨床試験は行われていませんでした。^[3] 2014年10月までに、米国食品医薬品局は、 ZMappを含むいくつかの実験薬をエボラウイルスに感染した患者に使用することを承認しました。流行中のそのような薬の使用は、世界保健機関（WHO）によっても倫理的であるとみなされました。^[23] 2014年には、限られた量のZMappがエボラウイルスに感染した7人の治療に使用され、そのうち2人が死亡しました。^{[24] [25]}結果は統計的に有意ではないと考えられています。Mappは2014年8月に、ZMappの供給がなくなったと発表した。^[26]

西アフリカのエボラウイルス流行の最も影響を受けた地域では、薬の不足と実験的治療が利用できなかったため、論争が巻き起こった。^[3]ロサンゼルス・タイムズ紙によると、この薬が最初にアメリカ人とヨーロッパ人に投与され、アフリカ人には投与されなかったという事実は、「アフリカ人の西洋の無神経さと傲慢さに対する認識を刺激し、植民地時代の搾取と虐待に対する深い不信感と裏切り感がまだ残っている」とされ、「怒りを招いた」。^{[27]南アフリカのエイズ研究センター所長} サリム・S・アブドゥル・カリムは、この問題を搾取と虐待の歴史の文脈に位置付けた。ZMapp やその他の薬が最初にアフリカ人に使用されていたら、人々はどう反応したかという質問に対して、彼は「『アフリカ人がアメリカの製薬会社の薬のモルモットにされた』という見出しが一面を飾っていただろう」と述べた。^[3]

2014年8月、世界保健機関は「実験的な薬をより広く公開すべきかどうか検討する」ために医療当局の委員会を召集するよう求めた。声明の中で、ピーター・ピオット（エボラウイルスの共同発見者）、ウェルカム・トラストのジェレミー・ファラー所長、チャタム・ハウス世界健康安全保障センターのデイビッド・ヘイマンは、2014年の西アフリカのエボラ出血熱の流行に備えて実験的な薬を公開するよう求めた。^[27]

2014年8月の記者会見で、バラク・オバマ米国大統領は、この薬の承認を早めるべきか、あるいは米国外の患者にも投与できるようにするべきかについて質問された。彼は「科学に導かれるべきだと思います。この薬が役に立つかどうかについて、すべての情報が得られているとは思いません」と答えた。^[28]

国立衛生研究所は2015年2月27日、リベリアと米国でZMappのランダム化比較試験を開始すると発表した。^[29] 2015年3月から11月にかけて、エボラウイルスに感染した72人が試験に登録された。エボラ出血熱の流行が収束したため、登録目標の200人を達成できなかったため、研究者は2016年1月に新規被験者の登録を中止した。その結果、ZMappを投与された人の死亡リスクは40％低下すると計算されたものの、その差は統計的に有意ではなく、最終的にZMappの使用が最適化された標準治療のみよりも優れているかどうかは判断できなかった。しかし、ZMappは安全で忍容性が高いことが判明した。^{[4] [30] [31]}

ZMappカクテルは、世界保健機関によって、未登録および研究介入の監視下緊急使用（MEURI）倫理プロトコルの下で緊急使用について評価されました。委員会は、「ZMappの利点はリスクを上回る」ことに同意しましたが、特に配送と保管にコールドチェーンが必要であるという物流上の課題があることを指摘しました。^[32] 4つの代替療法（レムデシビル、リジェネロン製品のアトルチビマブ/マフティビマブ/オデシビマブ、ファビピラビル、アンスビマブ）も使用が検討されましたが、開発の初期段階にありました。^[32] 2019年8月、コンゴ民主共和国の国家保健当局、世界保健機関、国立衛生研究所は、アトルチビマブ/マフティビマブ/オデシビマブおよびアンスビマブで治療されなかった患者の死亡率が高かったことを理由に、進行中の臨床試験において、アトルチビマブ/マフティビマブ/オデシビマブおよびアンスビマブを除く他のすべてのエボラ治療薬とともにZMappの使用を中止すると発表した。^{[33] [34]}

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、ザイールエボラウイルスによる感染症の治療薬としてアトルチビマブ/マフチビマブ/オデシビマブを承認した。^[35]

• Madelain V、Nguyen TH、Olivo A、de Lamballerie X、Guedj J、Taburet AM、他 (2016 年 8 月)。「エボラウイルス感染: ヒト有効性試験で試験対象とされている薬剤の薬物動態および薬力学的特性のレビュー」。Clin Pharmacokinet。55  ( 8 ) : 907–23。doi : 10.1007 /s40262-015-0364-1。PMC 5680399。PMID 26798032。