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| パピローマウイルス科 | |
|---|---|
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| パピローマウイルスの電子顕微鏡写真、スケールバー 70 nm | |
ウイルスの分類 
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| (ランク外): | ウイルス |
| 領域: | モノドナビリア |
| 王国： | ショウトクビラエ |
| 門: | コサビリコタ |
| クラス： | パポバビリセテス |
| 注文： | ツルハウゼンウイルス科 |
| 家族： | パピローマウイルス科 |
| 亜科と属 | |
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パピローマウイルス科は、エンベロープを持たないDNA ウイルスの科でそのメンバーはパピローマウイルスとして知られています。 [1]数百種のパピローマウイルスは、伝統的に「型」と呼ばれ、 [2]綿密に検査されたすべての哺乳類に感染することが確認されていますが、 [2]鳥、ヘビ、カメ、魚などの他の脊椎動物にも感染しています。 [3] [4] [5]ほとんどのパピローマウイルス型による感染は、その型に応じて、無症状 (ほとんどのベータ PV など) であるか、乳頭腫または疣贅と呼ばれる小さな良性腫瘍を引き起こします (ヒトパピローマウイルス 1、HPV6、HPV11 など)。ただし、ヒトパピローマウイルス 16 および 18 などの一部の型によって引き起こされる乳頭腫は、癌になるリスクがあります。 [6]
パピローマウイルスは通常、宿主指向性および組織指向性が非常に高いと考えられており、種間で伝染することはめったにないと考えられています。[7]パピローマウイルスは、体表組織の基底層でのみ複製します。既知のすべてのパピローマウイルス型は特定の体表面に感染し、[2]通常は性器、肛門、口、または気道の皮膚または粘膜上皮です。[8]たとえば、ヒトパピローマウイルス（HPV）1型は足の裏に感染する傾向があり、HPV2型は手のひらに感染してイボを引き起こすことがあります。さらに、血液中および末梢血単核細胞中にパピローマウイルスDNAが存在するという記述があります。
パピローマウイルスは、20世紀初頭に初めて特定され、皮膚のイボ、つまり乳頭腫が濾過可能な感染性因子によって人から人へと伝染する可能性があることが示されました。1935年、以前に鶏に癌を引き起こす肉腫ウイルスが存在することを証明していたフランシス・ペイトン・ラウスは、パピローマウイルスが感染したウサギに皮膚癌を引き起こす可能性があることを示しました。これは、ウイルスが哺乳類に癌を引き起こす可能性があることを初めて証明した例でした。
パピローマウイルスの分類
パピローマウイルスには100種以上が認められているが[9] 、 ICTVが公式に認めているのは2019年時点で53属に分類される少数である。[10] [11] [12]すべてのパピローマウイルス（PV）は類似したゲノム構成を持ち、どのPVのペアにも少なくとも5つの相同遺伝子が含まれるが、ヌクレオチド配列は50％以上異なる場合がある。相同性の比較を可能にする系統発生アルゴリズムにより、分析された遺伝子に関係なく、類似したトポロジーを持つ系統樹が得られた。[13]
系統発生研究では、PVは通常は哺乳類や鳥類の宿主種とともに進化することを強く示唆しているが、適応放散、時折起こる人獣共通感染イベント、および組み換えもその多様化に影響を与える可能性がある。[13]基本的なゲノム構成は1億年以上の期間維持されているようで、これらの配列比較がPV分類の基礎となり、現在では国際ウイルス分類委員会によって正式に認められている。すべてのPVはパピローマウイルス科を形成し、これはポリオマウイルス科とは異なるため、パポバウイルス科という用語は不要になった。PVの系統樹の主要な枝は属と見なされ、ギリシャ文字で識別される。マイナーな枝は種と見なされ、既知の生物学的差異を示さずにゲノム的に異なるPVタイプを結合する。この新しい分類体系は、PVの「タイプ」と、それらの独立した分離株でゲノムにわずかな違いがある「サブタイプ」や「変異体」の従来の識別と特徴付けには影響しません。これらはすべて「種」レベル以下の分類群です。 [14]さらに、より高い分類レベルでの系統分類が提案されています。[15]
この分類は、パピローマポリオーマウイルスの組み換え体の存在を考慮して修正する必要があるかもしれない。[16]追加の種も記載されている。Sparus aurataパピローマウイルス1は魚類から分離されている。[17]
ヒトパピローマウイルス
170種類以上のヒトパピローマウイルスが完全に配列決定されている。[18]これらは5つの属に分類されている：アルファパピローマウイルス、ベータパピローマウイルス、ガンマパピローマウイルス、ムパピローマウイルス、ヌパピローマウイルス。少なくとも200種類以上のウイルスが特定されており、配列決定と分類を待っている。[要出典]
動物パピローマウイルス
個々のパピローマウイルスのタイプは、単一の動物種内での複製に高度に適応する傾向がある。ある研究では、研究者らがさまざまな動物園の動物の額の皮膚を綿棒で拭き取り、存在する可能性のあるパピローマウイルス DNA をPCRで増幅した。 [19]この研究ではさまざまなパピローマウイルス配列が特定されたが、著者らは種間感染の証拠はほとんど見つからなかった。ある動物園の飼育員が、チンパンジー特有のパピローマウイルス配列に対して一時的に陽性反応を示した。しかし、著者らは、チンパンジー特有のパピローマウイルス配列は、生産的な感染ではなく、飼育員の皮膚の表面汚染の結果である可能性があると指摘している。[引用が必要]
ワタオウサギパピローマウイルス(CRPV) は、本来の宿主である北米のウサギ属Sylvilagusに突出したイボを引き起こす可能性がある。この角のようなイボは、アメリカの枝角のあるウサギであるジャッカロープとヨーロッパのウォルパーティンガーの都市伝説の元となった可能性がある。[20]ヨーロッパの飼いウサギ ( Oryctolagus属) は、実験室環境で CRPV に一時的に感染する可能性がある。しかし、ヨーロッパの飼いウサギは感染性の子孫ウイルスを生成しないため、CRPV の偶発的または「行き止まり」の宿主であると考えられている。[21]
牛パピローマウイルス（BPV）1型でも種間感染が報告されている。[22]自然宿主（牛）では、BPV-1は大きな線維性皮膚疣贅を引き起こす。ウイルスの偶発的宿主である馬のBPV-1感染は、サルコイドと呼ばれる良性腫瘍の発生につながる可能性がある。BPV-1の農業的重要性から、ウイルスに対するワクチン開発が成功した。[要出典]
いくつかの報告では、シリアンハムスター、アフリカ多乳頭ネズミ、ユーラシアハツカネズミなどの小型げっ歯類にパピローマウイルスが同定されている。[23]しかし、実験用マウスに感染する能力のあるパピローマウイルスは知られていない。パピローマウイルス感染の扱いやすいマウスモデルがないことが、パピローマウイルスの実験室研究の大きな制限となっている。[要出典]
鳥類に感染するパピローマウイルスとしては、Fringilla coelebsパピローマウイルス1型、Francolinus leucoscepusパピローマウイルス1型、Psittacus erithacusパピローマウイルス1型、Pygoscelis adeliaeパピローマウイルス1型の4種類が知られている。[24]これらの種にはすべて機能が不明な遺伝子（E9）があり、共通の起源を示唆している。
進化
パピローマウイルスの進化は他の多くのウイルスの種類に比べて遅いと考えられていますが、現在実験的な測定は行われていません。これはおそらく、パピローマウイルスのゲノムが遺伝的に安定した二本鎖 DNA で構成されており、宿主細胞の DNA 複製機構によって高い忠実度で複製されるためです。[引用が必要]
パピローマウイルスは一般的に特定の宿主動物種と長年にわたり共進化すると考えられているが、共進化の仮説に反する強力な証拠もある。[13] [25]特に急速な例として、HPV-16は人類が世界中に拡大するにつれてわずかに進化し、現在ではおそらく人類の移動の歴史を反映して地理的に異なる地域で変異している。[26] [27]皮膚向性HPV型は生涯を通じて家族間で時折交換されるが、ウイルスの伝播においては他のドナーも考慮する必要がある。[28]
HPV-13などの他のHPV型は、異なる人間集団間で比較的変化が少ない。実際、HPV-13の配列はボノボ（ピグミーチンパンジーとしても知られる）のパピローマウイルスと非常によく似ている。[29]この類似性が種間の最近の伝播によるものなのか、それともHPV-13が人間とボノボが分岐して以来の約600万年間にほとんど変化していないためなのかは明らかではない。[27]
このウイルス群の最も最近の共通祖先は4億2400万年前に存在していたと推定されている。[30]
ヒトに感染する主な属は5つあります（アルファ、ベータ、ガンマ、ミュー、ニュー）。これらの属の最も最近の共通祖先は、4970万年前から5850万年前に進化しました。[ 31 ]ガンマ属の最も最近の祖先は、4530万年前から6750万年前の間に進化したと推定されています。[引用が必要]
構造
パピローマウイルスはエンベロープを持たないウイルスであり、ウイルスの外殻またはカプシドは脂質膜で覆われていない。L1 と呼ばれる単一のウイルスタンパク質は、72 個の星型カプソマーからなる 55～60 ナノメートルのカプシドの形成に必要かつ十分である (図を参照)。ほとんどのエンベロープを持たないウイルスと同様に、カプシドは幾何学的に規則的で、二十面体対称性を示す。L1 で構成される自己組織化ウイルス様粒子は、初期の HPV 感染から保護するウイルス中和抗体を誘発するように設計された、効果的な予防HPV ワクチン群の基礎となっている。そのため、パピローマウイルスは環境中で安定している。[要出典]
パピローマウイルスのゲノムは、長さ約 8,000塩基対の二本鎖環状 DNA 分子です。DNAを包み込み凝縮する役割を果たす細胞ヒストンタンパク質とともに L1 シェル内にパッケージ化されています。 [引用が必要]
パピローマウイルスのカプシドには、L2 と呼ばれるウイルスタンパク質も含まれていますが、これはそれほど多くありません。L2 がウイルス粒子内でどのように配置されているかは明らかではありませんが、ウイルスゲノムを新生ウイルス粒子にパッケージングしたり、ウイルスを新しい宿主細胞に感染させるなど、いくつかの重要な機能を果たすことがわかっています。L2 は、より広範囲に防御するHPV ワクチンの潜在的なターゲットとして注目されています。
ウイルスカプシドは72個のカプソメアから構成され、そのうち12個は5配位カプソメア、60個は6配位カプソメアであり、T = 7dの二十面体表面格子上に配置されている。[32]
組織特異性
パピローマウイルスは、ケラチノサイト内でのみ複製します。ケラチノサイトは、皮膚の最外層、および頬の内側や膣壁などの一部の粘膜表面を形成します。重層扁平上皮として知られるこれらの表面組織は、平らな細胞の積み重ねられた層で構成されています。細胞層は、細胞分化と呼ばれるプロセスによって形成され、ケラチノサイトは徐々に特殊化し、最終的には水分の損失を防ぎ、病原体に対するバリアとして機能する硬い架橋表面を形成します。表面層で補充される分化の少ないケラチノサイト幹細胞は、増殖性パピローマウイルス感染の最初の標的であると考えられています。ウイルスのライフサイクルのその後のステップは、ケラチノサイト分化のプロセスに厳密に依存しています。その結果、パピローマウイルスは体表面組織でのみ複製できます。[要出典]
ライフサイクル
感染性侵入
パピローマウイルスは、皮膚や粘膜表面の微小外傷と呼ばれる小さな傷を通してケラチノサイト幹細胞に侵入する。細胞表面のL1と硫酸化糖との相互作用が、ウイルスの最初の付着を促進する。[33] [34]その後、ウイルスは、おそらくα6β4インテグリンを介して特定の受容体との相互作用を介して細胞表面から内部に侵入し、[35] [36]エンドソームと呼ばれる膜で囲まれた小胞に輸送される。 [ 37] [38]カプシドタンパク質L2は、陽イオン性細胞透過性ペプチドを介してエンドソームの膜を破壊し、ウイルスゲノムがL2とともに細胞核に逃げて移動することを可能にする。[39] [40] [41]
ウイルスの持続性と潜伏期間
ケラチノサイトへの感染が成功すると、ウイルスはE1とE2タンパク質を発現します。これらはウイルスDNAを複製し、環状エピソームとして維持するためのものです。ウイルスの癌遺伝子E6とE7は、腫瘍抑制タンパク質p53とpRbを不活性化することで細胞の成長を促進します。上皮基底層のケラチノサイト幹細胞は、数十年にわたってパピローマウイルスゲノムを維持できます。[8]
子孫ウイルスの生産
現在分かっていることは、ウイルスDNAの複製は細胞周期のG 2期に起こり、 DNA損傷応答機構（E7タンパク質によって活性化）によってサポートされる組み換え依存性複製に依存して子孫ウイルスゲノムを生成するということです。 [42]パピローマウイルスゲノムは、特に発がん性HPVで顕著に見られるように、宿主ゲノムに組み込まれることがありますが、これはウイルスライフサイクルの正常な部分ではなく、ウイルスの子孫生成の可能性を排除する行き止まりです。[42]
ウイルス後期遺伝子 L1 および L2 の発現は、皮膚または粘膜表面の最外層にある分化ケラチノサイトに限定されています。L1 および L2 の発現の増加は、通常、ウイルスゲノムのコピー数の劇的な増加と相関しています。重層扁平上皮の外層は、免疫系の細胞による監視が比較的限られているため、ウイルス後期遺伝子の発現のこの制限は、免疫回避の一形態を表していると考えられています。[引用が必要]
新しい感染性の子孫ウイルスは細胞核内で組み立てられる。パピローマウイルスは、ウイルス粒子を環境に放出するメカニズムを発達させている。他の種類の非エンベロープ動物ウイルスは、活発な溶解プロセスを利用して宿主細胞を殺し、子孫ウイルス粒子を放出する。この溶解プロセスは炎症を伴うことが多く、ウイルスに対する免疫攻撃を引き起こす可能性がある。パピローマウイルスは、こっそりと非炎症性の放出メカニズムとして落屑を利用する。 [引用が必要]
がんとの関連
パピローマウイルスの中には、生息する上皮組織にがんを引き起こすものがあるが、がんは感染の典型的な結果ではない。パピローマウイルス誘発性のがんの発生は、通常、何年もかけて起こる。パピローマウイルスは、子宮頸がん、陰茎がん[43]、口腔がん[ 44]の発生と関連している。また、神経性膀胱の患者における扁平上皮分化を伴う外陰がんおよび尿路上皮がんとの関連も指摘されている。[45] [46]がんを引き起こすパピローマウイルスゲノムがあり、がんを引き起こすオンコゲンを模倣する E6 および E7 と呼ばれる 2 つの小さなタンパク質をコードしている。その働きは、細胞の不自然な成長を刺激し、自然な防御をブロックすることです。また、増殖とアポトーシスを制御する多くのシグナル伝達タンパク質にも作用します。[47]
実験室研究
パピローマウイルスのライフサイクルにはケラチノサイトへの分化が厳密に必要であるという事実は、従来の細胞株を使用してウイルスを増殖させることを妨げており、実験室でのパピローマウイルスの研究に大きな障壁をもたらしてきました。感染性の BPV-1 ビリオンは、ウイルスが牛に誘発する大きなイボから抽出できるため、長年にわたってパピローマウイルスのモデルとして使用されてきました。CRPV、ウサギ口腔パピローマウイルス (ROPV)、およびイヌ口腔パピローマウイルス (COPV) も、実験室研究に広く使用されてきました。研究者は、これらのウイルスが癌を引き起こすことを発見するとすぐに、そのワクチンを見つけるために協力しました。現在、最も効果的な方法は、L1 タンパク質で構成され、DNA がないウイルスを模倣することです。基本的に、私たちの免疫システムは感染に対する防御を構築しますが、これらの感染が病気を引き起こさない場合は、ワクチンとして使用できます。 PDBエントリー6bt3は、抗体表面がウイルスの表面を攻撃して無効化する様子を示しています。[48]
性感染する HPV の種類の中には、HPV に感染したヒト細胞を免疫不全マウスに移植するマウス「異種移植」システムを使用して増殖させてきたものがあります。最近では、いくつかのグループがヒトの子宮頸部病変から感染性 HPV-16 を分離することに成功しました。しかし、この技術を使用して感染性ウイルス粒子を分離するのは困難であり、感染性ウイルスの収量は非常に低いです。[引用が必要]
培養されたケラチノサイトを空気/液体界面にさらすことで、ケラチノサイトの分化を体外で模倣することができます。このような「ラフト培養」システムをパピローマウイルスの研究に応用することは、ウイルスのライフサイクルの体外研究にとって大きな進歩でした。 [49]しかし、ラフト培養システムは比較的扱いにくく、感染性HPVの収量が低い場合があります。[50]
安定したエピソーム HPV 複製を可能にする酵母ベースのシステムの開発により、HPV ライフサイクルのさまざまな側面を研究するための便利で迅速かつ安価な手段が提供されます (Angeletti 2002)。たとえば、E2 依存性転写、ゲノム増幅、および完全長 HPV DNA の効率的なキャプシド化は、酵母で簡単に再現できます (Angeletti 2005)。
最近、レポーター遺伝子を持つ HPV擬似ウイルスを一時的に高収量で生産する方法が開発されました。擬似ウイルスはウイルスのライフサイクルの特定の側面を研究するのには適していませんが、初期の研究では、その構造と細胞への最初の感染侵入は、本物のパピローマウイルスと多くの点で類似している可能性が高いことが示唆されています。
ヒトパピローマウイルスは、感染した細胞の表面にあるヘパリン分子に結合します。研究により、単離されたL1カプソメアの結晶には、ウイルス表面のリジンラインの溝によって認識されるヘパリン鎖が含まれていることが示されています。また、抗体を持つものは、この認識をブロックできることが示されています。[51]
遺伝子構成と遺伝子発現
[52]
パピローマウイルスのゲノムは、宿主細胞への最初の感染直後に発現する 6 つのオープンリーディングフレーム (ORF) (E1、E2、E4、E5、E6、E7) をコードする初期領域 (E) と、主要カプシドタンパク質 L1 とマイナーカプシドタンパク質 L2 をコードする後期領域 (L) に分かれています。すべてのウイルス ORF は 1 つの DNA 鎖にコードされています (図を参照)。これは、パピローマウイルスとポリオーマウイルスの大きな違いを表しています。ポリオーマウイルスは、両方の DNA 鎖の双方向転写によって初期遺伝子と後期遺伝子を発現するからです。この違いは、パピローマウイルスとポリオーマウイルスのビリオンの構造が著しく類似しているにもかかわらず、おそらく共通の祖先を共有したことはないというコンセンサスを確立する上で大きな要因でした。[出典が必要]
宿主細胞が感染した後、HPV16初期プロモーターが活性化され、6つの初期ORFすべてを含むポリシストロニックな一次RNAが転写される。このポリシストロニックRNAは3つのエクソンと2つのイントロンを含み、活発なRNAスプライシングを受けてmRNAの複数のアイソフォームを生成する。[52]スプライシングされたアイソフォームRNAの1つであるE6*Iは、E7オンコタンパク質を翻訳するためのE7 mRNAとして機能する。 [53]対照的に、スプライシングされずにそのまま残るE6 ORFのイントロンは、E6オンコタンパク質の翻訳に必要である。[53]しかし、ウイルスの初期転写はウイルスE2調節を受け、E2レベルが高いと転写が抑制される。HPVゲノムは、E2 ORFを破壊することで宿主ゲノムに組み込まれ、E6とE7でのE2抑制を防ぐ。したがって、ウイルスゲノムが宿主 DNA ゲノムに組み込まれると、E6 と E7 の発現が増加し、細胞増殖と悪性腫瘍の可能性が高まります。[引用が必要]
ウイルス初期領域の主要なウイルス後期プロモーターは分化細胞でのみ活性化し、その活性はウイルスDNA複製によって大幅に増強される。後期転写産物も2つのイントロンと3つのエクソンを含むポリシストロニックRNAである。この後期転写産物の代替RNAスプライシングはL1およびL2発現に必須であり、RNAシスエレメントおよび宿主スプライシング因子によって制御される。[52] [54] [55]
パピローマウイルス遺伝子の機能に関する技術的議論
パピローマウイルスゲノム内の遺伝子は、通常、以前に特定された他の遺伝子との類似性に基づいて特定されます。ただし、一部の偽のオープンリーディングフレームは、ゲノム内の位置に基づいて遺伝子と間違えられた可能性があり、実際の遺伝子ではない可能性があります。これは、特定の E3、E4、E5、および E8オープンリーディングフレームに特に当てはまります。[引用が必要]
E1
ウイルスゲノムの長い制御領域にあるウイルス複製起点に結合するタンパク質をコード化します。E1 はATP を使用してヘリカーゼ活性を発揮し、DNA 鎖を分離して、細胞DNA 複製因子による複製のためにウイルスゲノムを準備します。
E2
E2 タンパク質は、主に長い制御領域に位置するウイルスプロモーターのマスター転写制御因子として機能します。このタンパク質には、比較的構造化されていないヒンジ領域によってよく特徴付けられた DNA 結合ドメインにリンクされたトランス活性化ドメインがあります。E2 は、E1 がウイルスの複製起点に結合するのを促進します。E2 はまた、ブロモドメイン-4 (Brd4) と呼ばれる細胞タンパク質を使用して、ウイルスゲノムを細胞染色体につなぎとめます。[56]この細胞の核マトリックスへのつなぎとめにより、細胞分裂後にウイルスゲノムが各娘細胞に忠実に分配されます。E2 は、潜在的に HPV に感染した基底層ケラチノサイトで、がん遺伝子E6 および E7の発現の負の制御因子として機能すると考えられています。ウイルス DNA が宿主細胞染色体に組み込まれるなど、E2 の発現を不活性化する遺伝子変化は、がん遺伝子 E6 および E7 の発現を増加させる傾向があり、細胞の形質転換と、場合によってはさらなる遺伝子不安定化をもたらします。
E3
この小さな推定遺伝子は、いくつかの種類のパピローマウイルスにのみ存在します。この遺伝子はタンパク質として発現されることは知られておらず、何らかの機能を果たすことはないようです。
E4
E4タンパク質はウイルス感染の初期段階では低レベルで発現するが、感染後期にはE4の発現が劇的に増加する。言い換えれば、その「E」という呼称は多少誤解を招く可能性がある。HPV-1の場合、E4はイボの表面にある全タンパク質の最大30％を占めることがある。[57]多くのパピローマウイルス型のE4タンパク質は、ケラチノサイト細胞骨格の中間径フィラメントを破壊することで、ウイルス粒子が環境中に放出されるのを促進すると考えられている。E4を発現できないウイルス変異体はウイルスDNAの高レベル複製をサポートしないが、E4がどのようにDNA複製を促進するのかはまだ明らかではない。E4は細胞周期のG2期で細胞を停止させる役割も果たしていることが示されている。
E5
E5は小さく、非常に疎水性の高いタンパク質であり、感染した細胞内の多くの膜タンパク質の機能を不安定化させます。[58]一部の動物パピローマウイルス型（主にウシパピローマウイルス1型）のE5タンパク質は、主に血小板由来成長因子受容体の細胞増殖促進シグナル伝達を活性化することにより、がん遺伝子として機能します。しかし、がんに関連するヒトパピローマウイルスのE5タンパク質は、リガンド結合時に上皮成長因子によって開始されるシグナルカスケードを活性化するようです。HPV16 E5とHPV2 E5は、主要組織適合複合体クラスIタンパク質の表面発現を下方制御することも示されており、これにより感染細胞がキラーT細胞によって排除されるのを防ぐ可能性があります。
E6
E6は151アミノ酸のペプチドで、コンセンサス配列-(T/S)-(X)-(V/I)-COOHを持つタイプ1モチーフを組み込んでいます。[60] [61]また、2つのジンクフィンガーモチーフ も持っています。 [60]
E6は細胞内で複数の役割を果たし、他の多くのタンパク質と相互作用すると考えられるため、特に興味深い。しかし、その主な役割は、主要な腫瘍抑制タンパク質であるp53の分解を媒介し、 DNA損傷に対する細胞の反応能力を低下させることである。[62] [63]
E6は他の細胞タンパク質を標的とし、それによっていくつかの代謝経路を変化させることも示されている。そのような標的の1つはNFX1-91であり、これは通常、細胞が無制限に分裂できるようにするタンパク質であるテロメラーゼの産生を抑制する。NFX1-91がE6によって分解されると、テロメラーゼレベルが上昇し、細胞の成長を抑制する主要なメカニズムが不活性化される。[64]さらに、E6は細胞転写因子E2F1/DP1と相互作用する際に転写補因子、具体的には転写活性化因子として機能することができる。[60]
E6はPDZドメインにも結合することができる。PDZドメインはシグナル伝達タンパク質によく見られる短い配列である。E6の構造モチーフは、DLG（ディスクラージ）およびhDLG（ショウジョウバエラージ）腫瘍抑制遺伝子上のPDZドメインとの相互作用を可能にする。 [61] [65]これらの位置での結合はDLGタンパク質の形質転換と抑制機能の破壊を引き起こす。E6タンパク質はMAGUK（膜関連グアニル酸キナーゼファミリー）タンパク質とも相互作用する。MAGI-1、MAGI-2、およびMAGI-3を含むこれらのタンパク質は通常構造タンパク質であり、シグナル伝達を助けることができる。[61] [65]さらに重要なことに、これらはDLGの抑制活性に関与していると考えられている。E6がMAGIタンパク質上のPDZドメインと複合体を形成すると、その形状が歪み、それによって機能が妨げられる。全体的に、E6 タンパク質は、細胞が癌に特徴的な速度で成長し増殖できるように、正常なタンパク質の活動を阻害する役割を果たします。
E6 の発現は HPV 誘発癌における悪性表現型の維持に厳密に必要であるため、確立された子宮頸癌腫瘍を根絶するように設計された治療用HPV ワクチンの魅力的なターゲットです。
E7
ほとんどのパピローマウイルス型において、E7タンパク質の主な機能は、腫瘍抑制タンパク質のpRbファミリーのメンバーを不活性化することです。E7はE6とともに細胞死（アポトーシス）を防ぎ、細胞周期の進行を促進し、ウイルスDNAの複製のために細胞を準備します。E7はまた、細胞テロメラーゼを活性化することで感染細胞の不死化にも関与しています。E6と同様に、E7は熱心な研究対象であり、感染細胞にさまざまな他の効果を及ぼすと考えられています。E6と同様に、E7の継続的な発現は、HPV誘発腫瘍に由来するHeLaなどの癌細胞株の生存に必要です。 [66]
E8
E8遺伝子の短いタンパク質をコードするパピローマウイルスの種類はごくわずかです。BPV -4（パピローマウイルス属Xi）の場合、E8オープンリーディングフレームは、このパピローマウイルス属には存在しないE6オープンリーディングフレームの代わりとなる可能性があります。[67]これらのE8遺伝子は、一部のヒトパピローマウイルスのE5遺伝子と化学的および機能的に類似しており、E5 / E8とも呼ばれます。
L1
L1 は自発的に五量体カプソマーに自己集合する。精製されたカプソマーはカプシドを形成し、隣接する L1 分子間のジスルフィド結合によって安定化される。in vitro で組み立てられた L1 カプシドは、いくつかの HPV 型に対する予防ワクチンの基礎となる。他のパピローマウイルス遺伝子と比較すると、L1 の大部分のアミノ酸配列は型間でよく保存されている。しかし、L1 の表面ループは、特定のパピローマウイルス種の異なるメンバーであっても大幅に異なる可能性がある。これはおそらく、以前のパピローマウイルス感染によって引き起こされた中和抗体反応を回避するメカニズムを反映している。[68]
L2
L2はパピローマウイルスのビリオン内で酸化された状態で存在し、保存された2つのシステイン残基が分子内ジスルフィド結合を形成している。[69] L2は、L1と協力してウイルスDNAをビリオンにパッケージングすることに加えて、感染侵入プロセス中にいくつかの細胞タンパク質と相互作用することが示されている。ビリオンが細胞に最初に結合した後、L2は細胞プロテアーゼであるフューリンによって切断されなければならない。[70]ビリオンは、おそらくクラスリンを介したプロセスを介してエンドソームに内部化され、そこで酸性条件によりL2の膜不安定化部分が露出すると考えられている。[39]細胞タンパク質のベータアクチン[71]とシンタキシン-18 [72]もL2を介した侵入イベントに関与している可能性がある。エンドソームを抜けた後、L2とウイルスゲノムは細胞核に輸入され、そこで転写因子が豊富なND-10体と呼ばれる核内ドメインに移動します。[40] L2の小さな部分は異なるパピローマウイルス型間でよく保存されており、これらの保存されたドメインを標的とした実験的なワクチンは、広範囲のHPV型に対する防御を提供できる可能性があります。[73]
参照
参考文献
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