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| 臨床データ | |
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| 発音 | / r ɪ ˈ t ɒ n ə ˌ v ɪər / rih- TO -nə-veer |
| 商号 | ノルヴィル |
| その他の名前 | RTTV の |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a696029 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 98～99% |
| 代謝 | 肝臓、CYP3A4 |
| 消失半減期 | 3～4時間[6] [7] |
| 排泄 | ほとんどが糞便 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.125.710 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２ |
| モル質量 | 720.95 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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リトナビルは、ノルビルというブランド名で販売されており、HIV/AIDSの治療に他の薬剤と併用される抗レトロウイルス薬です。[4] [5] [8]この併用療法は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）として知られています。[8]リトナビルはプロテアーゼ阻害剤ですが、現在は主に他のプロテアーゼ阻害剤の効力を高める役割を果たしています。[8] [9]また、 C型肝炎やCOVID-19の治療に他の薬剤と併用されることもあります。[10] [11]経口摂取します。[8]
リトナビルの一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、食欲不振、下痢、手足のしびれなどがあります。[8]重篤な副作用には、肝臓合併症、膵炎、アレルギー反応、不整脈などがあります。[8]アミオダロンやシンバスタチンなど、他の多くの薬剤と重篤な相互作用が起こる可能性があります。[8]低用量であれば、妊娠中の使用は許容されると考えられています。[12]リトナビルはプロテアーゼ阻害剤のクラスです。[8]ただし、他のプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害するためにもよく使用されます。[13]この阻害により、後者の薬剤をより低用量で使用できるようになります。[13]
リトナビルは1989年に特許を取得し、1996年に医療用として使用されるようになりました。[14] [15]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[16] [17]リトナビルカプセルは2020年に米国でジェネリック医薬品として承認されました。[18]
医療用途
HIV
リトナビルは、HIV-1感染患者の治療において、他の抗レトロウイルス薬との併用が適応となる。 [4] [5] [8]当初は独立した抗ウイルス治療薬として開発されたが、他の抗レトロウイルス薬の血漿濃度を高めるために、薬物動態増強剤として最も一般的に使用されている。[19] [20]リトナビルはHIV-1の複製を予防するのに効果的である。リトナビルを含むプロテアーゼ阻害剤は、HIV-1の生殖周期において重要な酵素であるHIV-1プロテアーゼを効果的に阻害する。[21]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
2つのSARS-CoV-2 3CLプロ阻害剤は、血中濃度を高めるためにリトナビルとパッケージ化されている。[22]
2021年12月、ニルマトレビルとリトナビルの併用は、新型コロナウイルス感染症COVID-19の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を受けた。[23] [24] [25]併売薬はパクスロビドというブランド名で販売されている。[24] [25] [26]パクスロビドは、COVID-19の曝露前または曝露後の予防、または重症または危篤のCOVID-19による入院を必要とする患者の治療開始には承認されていない。[24] 2021年12月31日、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、同じ併用を「重症COVID-19を発症するリスクが高い軽症から中等症のCOVID-19患者」に対して承認した。[27] [28]
2023年1月、シムノトレルビル/リトナビルは中国国家薬品監督管理局（NMPA）によりCOVID-19の治療薬として条件付きで承認された。[22]
その他の用途
リトナビルのCYP3A阻害剤としての使用は、C型肝炎治療薬オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビルにも見られる。[9]
副作用
抗HIV療法に有効な当初の試験で高用量で投与した場合、リトナビルの副作用は以下のとおりです。[4]
- 無力症、倦怠感
- 下痢
- 吐き気と嘔吐
- 腹痛
- めまい
- 不眠症
- 腎不全
- 発汗
- 味覚異常
- 代謝への影響、以下を含む
薬物の副作用
リトナビルは肝臓に作用する。[29] CYP1A2を誘導し、CYP3A4とCYP2D6を阻害する。リトナビルと様々な薬剤の併用療法は、重篤な、時には致命的な薬物相互作用を引き起こす可能性がある。[30]
リトナビルは、シトクロムP450酵素CYP2D6とCYP3A4の両方の強力な阻害剤（血漿AUC値の少なくとも5倍の増加、またはクリアランスの80％以上の減少を引き起こす）であるため、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、フェニトイン、シルデナフィルなどのPDE5阻害剤、ヒドロコドン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニルなどのオピオイド、アミオダロン、プロパフェノン、ジソピラミドなどの抗不整脈薬、タクロリムス、ボクロスポリン、シロリムスなどの免疫抑制剤、クロザピン、ルラシドン、ピモジドなどの神経遮断薬、および一部の抗うつ薬の半減期を著しく増強して延長したり、血中濃度を上昇させたりする可能性があります。化学療法剤、ベンゾジアゼピン、一部の麦角誘導体。[31] [32] FDAはこの種の薬物相互作用について警告を出している。[9]
CYP3A4誘導剤はリトナビルの阻害効果を打ち消し、「増強」された薬剤のレベルを大幅に低下させ、薬剤耐性発現のリスクを高める可能性があります。他のCYP3A4阻害剤はリトナビルと相加効果を発揮し、薬剤レベルを上昇させる可能性があります。[9]
薬理学
薬力学
リトナビルはもともとHIVプロテアーゼ阻害剤として開発され、[33]擬似C2対称小分子阻害剤ファミリーの1つでした。 [ 34]
リトナビルは、それ自体の抗ウイルス活性のために使用されることはめったにありませんが、他のプロテアーゼ阻害剤のブースターとして広く使用されています。より具体的には、リトナビルは、腸、肝臓、およびその他の場所で、通常プロテアーゼ阻害剤、シトクロム P450-3A4 (CYP3A4) を代謝する特定の酵素を阻害するために使用されます。この薬は CYP3A4 に結合して阻害するため、低用量で他のプロテアーゼ阻害剤の効果を高めることができます。この発見により、プロテアーゼ阻害剤と HAART の副作用が大幅に軽減され、有効性が向上しました。 [35] [36]ただし、CYP3A4 は異物代謝において一般的に役割を果たしているため、リトナビルの投与は他の多くの薬剤の有効性にも影響を及ぼし、薬剤の同時処方の課題が増します。上記の § 薬物の副作用を参照してください。[9] [37]
薬物動態
リトナビルは200mgを服用すると約3時間で最大血漿濃度に達し、半減期は3～4時間です。[6] [7]重要なのは、リトナビルの薬物動態は直線的ではないということです。つまり、高用量または反復投与では半減期が長くなります。[6]たとえば、500mg錠の半減期は4～6時間であるのに対し、200mg錠では3～4時間です。 [6] この薬は高い生物学的利用能を持っていますが、初回通過代謝により約20%が失われます。 [ 6 ]リボナビルのカプセルはリトナビル錠ほど速く吸収されず、生物学的利用能が異なる可能性があります。[8]
リトナビルは、HIV-1プロテアーゼに対する試験管内効力EC50=0.02μMを示し、いくつかの種において経口投与後に血漿中に高い濃度で持続的に存在することが実証されている。 [38]
化学
リトナビルは当初、中程度の効力があり経口で生体利用可能な小分子であるA-80987から派生しました。A-80987のP3およびP2′複素環基は、現在リトナビルとして知られている類似体を作成するために再設計され、元のものよりも薬物動態特性が改善されました。[38]
リトナビルの合成の詳細は、アボット研究所の科学者によって初めて発表されました。
示されている最初のステップでは、フェニルアラニン由来のアルデヒドを塩化バナジウム(III)の存在下で亜鉛末で処理する。これによりピナコールカップリング反応が起こり、物質が二量化されて中間体が得られ、これがエポキシドに変換され、次に(2S,3S,5S)-2,5-ジアミノ-1,6-ジフェニルヘキサン-3-オールに還元される。重要なのは、これによってアミノ酸前駆体の絶対立体化学が保持されるということである。次に、ジアミンを2つのチアゾール誘導体で順次処理し、それぞれをアミド結合で結合させてリトナビルを得る。[33] [39]
歴史
リトナビルは、アッヴィ社によってノルビルとして販売されている。 [4] [5]米国食品医薬品局（FDA）は、1996年3月1日にリトナビルを承認した。[41] [42]「高活性抗レトロウイルス療法」の導入の結果、米国のHIV関連の年間死亡率は2年間で5万人以上から約1万8千人に減少した。[40]
2014年にFDAはC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型4の治療薬としてオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビルの併用を承認した。[10]
2020年にCOVIDパンデミックが始まった後、プロテアーゼ阻害剤全般、特にリトナビルを含む多くの抗ウイルス薬が、この新しい感染症の治療に転用されました。ロピナビル/リトナビルは重度のCOVID-19には効かないことが判明しました。[43]仮想スクリーニングとそれに続く分子動力学解析により、リトナビルはSARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質とヒトアンジオテンシン変換酵素2 （hACE2）受容体の結合を阻害することが予測されました。これは、ウイルスがヒト細胞に侵入するために重要です。[44]
2021年にはついに、リトナビルと、新たに開発された経口活性3C様 プロテアーゼ阻害剤であるニルマトレルビルの併用が、COVID-19の治療薬として開発された。[45] [46] [47] [48]リトナビルは、シトクロム酵素によるニルマトレルビルの代謝を遅らせ、主薬の循環濃度を高く維持する働きがある。[49]同年11月、ファイザーは、症状発症後3日以内に投与した場合の入院が89%減少するなど、第2/3相試験で肯定的な結果を発表した。[50] [51]
多形性と一時的な市場撤退
リトナビルはもともと冷蔵保存を必要としないカプセルとして調剤されていた。これには現在ではフォームIと呼ばれるリトナビルの結晶形が含まれていた。[52]しかし、多くの薬物と同様に、結晶性リトナビルは多形性を示す可能性があり、つまり、同じ分子が複数の結晶型、つまり多形に結晶化することがあり、それぞれに同じ繰り返し分子が含まれているが、結晶のパッキング/配置が異なる。溶解性、したがって生物学的利用能は配置によって異なる可能性があり、これはリトナビルのフォームIとフォームIIで観察された。[53]
開発中（リトナビルは1996年に導入された）には現在フォームIと呼ばれる結晶形しか見つかっていなかったが、1998年に、より自由エネルギーが低く[54]、より安定した多形であるフォームIIが発見された。このより安定した結晶形は溶解性が低く、その結果、生物学的利用能が著しく低下した。この薬の経口生物学的利用能が低下したため、経口カプセル製剤は一時的に市場から撤退した。[53]フォームIIが微量でも生物学的利用能の高いフォームIからフォームIIへの変換を引き起こす可能性があるため、フォームIIが存在すると、リトナビルの経口カプセル製剤の既存の供給が破滅する恐れがあった。実際、フォームIIが生産ラインで発見され、リトナビルの生産は事実上停止した。[52]アボット（現アッヴィ）はカプセルを市場から撤退させ、処方医はノルビア懸濁液への切り替えを奨励された。[要出典]その結果、アボットは2億5000万ドル以上の損失を被ったと推定されており、この事件は消失した多形体の有名な例としてしばしば引用されている。[55]
同社の研究開発チームは、最終的にカプセル製剤を冷蔵ジェルカプセルに置き換えることでこの問題を解決した。[いつ? ] [出典が必要] 2000年、アボット（現アッヴィ）は、冷蔵を必要としないリトナビル製剤を含むロピナビル/リトナビル（カレトラ）の錠剤製剤についてFDAの承認を受けた。 [56]溶融押し出しによる固体分散体で製造されたリトナビル錠剤はフォームIのままであることが判明し、2010年に商業的に再導入された。[57]
社会と文化
経済
2003年、アボット社（AbbVie社）はノルビアの1日あたりの価格を1.71ドルから8.57ドルに値上げし、患者団体や一部の議員から価格つり上げの訴えが起きた。消費者団体のEssential Inventionsは、ノルビアの特許を無効にするようNIHに請願したが、NIHは2004年8月4日に、ノルビアのジェネリック医薬品の製造を許可する法的権利がないと発表した。[58]
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さらに読む
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