消えゆく多形

材料科学において、消失多形とは、突然生成できなくなり、核生成中に同じ化学組成を持つ異なる結晶構造（多形）に変化する結晶構造のことである。^{[2] [3]結果として生じる変化は、新しい多形の方が}安定している可能性があるため、元に戻すのが極めて困難または非現実的である場合がある。^{[4]新しい多形の単一の微細な}種結晶との接触が、はるかに大きな物質の変形を引き起こす連鎖反応を引き起こすのに十分であると仮定されている。^[5]このような微細な種結晶による広範囲の汚染は、元の多形が「消えた」という印象を与える可能性がある。プロゲステロンやパロキセチン塩酸塩などのいくつかのケースでは、消失は地球規模であり、地球の大気が小さな種結晶で浸透しているためではないかと疑われている。数百万分子（約グラム）ほどの小さな種でも、1つのモルフを別のモルフに変換するのに十分であると考えられており、モルフの望ましくない消失を防ぐことは特に困難である。^[3]${\displaystyle 10^{-15}}$

これは製薬業界にとって懸念事項である。消失多形は製品の有効性を損ない、汚染があれば元の製品の製造を不可能にする可能性がある。特定の構造の結晶を再現しようとした研究室で、元の結晶構造ではなく新しい結晶構造が成長したという事例がある。^[6]パロキセチンという薬は、このような一対の多形をめぐる訴訟の対象となり、リトナビルなど複数の救命薬が予期せぬ多形のために回収された。^[7]いわゆる消失多形は永久に消えたように見えるかもしれないが、実際には困難かもしれないが、原理的には常に元の多形を再構築できると考えられている。^[3]消失多形は、一般的に、より安定した形に置き換わる準安定形 である。 ^[3]

時間の経過とともに合成化合物の結晶化が容易になる現象は、「意図しないシーディング」が原因である可能性もあると仮説が立てられている。 ^[5]

消失多形は、物質に2つの形態があり、一方の形態はギブス自由エネルギーが低いが、運動学的には形成が遅い場合に発生します。したがって、結晶が最初に形成されるとき、運動学的に速い形態が最初に発生します。最終的には、偶然または触媒によって、もう一方の形態が発生し、それが種結晶として機能します。^{[8] [9]}より抽象的に言えば、消失多形は、運動学的には安定しているが、熱力学的には安定していない形態です。^[3]

米国では、最初に医薬品を開発した企業 (「パイオニア」) は、大規模で費用のかかる試験によって、その医薬品が安全で効果的であることを証明しなければなりません。その後、医薬品の独占販売権が一定期間与えられ、その後、他の企業 (「ジェネリック」) は、簡略新薬申請 ( Abbreviated New Drug Application)に基づいて、同じ医薬品をジェネリック化学物質として販売することができます。パイオニア企業は、さまざまな方法で特許医薬品を永続的に使用しようとします。ジェネリック医薬品の出現により、特許医薬品の収益率が最大 80% 減少する可能性があるため、これは非常に利益になります。

消失多形の場合、先駆的な企業が最初に多形Aを発見して特許を取得し、次に多形Bを発見して特許を取得したが、微量のBを添加すると多形Aは必然的に多形Bに変化する、というケースが時々あります。つまり、後発の企業は、先駆的な特許で指定されたすべての手順に従ったとしても、多形Bに行き着くことになります。消失多形の場合、元の薬を新しい薬に変化させずに製造することは事実上不可能であるため、製造者は新しい多形の特許が切れるまでジェネリック医薬品を販売することを事実上禁じられます。^{[注 1]}あるいは、新しい多形は新薬と同じ試験を受ける必要があると主張しようとする可能性があり、ジェネリック医薬品の発売が何年も​​遅れる可能性があります。

パロキセチン塩酸塩は1970年代にフェロサン社の科学者によって開発され、1976年にUS4007196Aとして特許を取得しました。 ^[11]フェロサン社はこの特許をビーチャム・グループにライセンス供与し、ビーチャム・グループは後にGSK（当時はグラクソ・スミスクライン） に合併されました。

当時開発されたパロキセチンはパロキセチン無水和物で、吸湿性のある白亜質の粉末でした。そのため、取り扱いが困難でした。1984 年後半、パロキセチンの生産を拡大していたとき、新しい結晶形態 (半水和物) が、数週間以内にイギリスの 2 つのビーチャム施設で突然出現しました。水や湿気があると、半水和物と接触するだけで無水物が半水和物に変化します。

GSKに勤務していたアラン・カーゾンズは、1985年5月29日に「パロキセチン多形性」に関する覚書を作成したが、これは後の訴訟にとって極めて重要な覚書であった。^[12]

パロキセチン無水物（「オリジナル」の多形）の特許が切れると、他の会社がこの化学物質を使ってジェネリックの抗うつ剤を作ろうとした。唯一の問題は、他の会社が製造を始めた頃には、地球の大気にはすでにGSKの製造工場から微量のパロキセチン半水和物が撒き散らされていたことだった。つまり、オリジナルの多形を製造しようとすると、それが特許がまだ残っているバージョンに変化してしまうことになるが、GSKは製造権の付与を拒否した。そこでGSKは、カナダのジェネリック製薬会社アポテックス（スミスクライン・ビーチャム社対アポテックス社）を、ジェネリック医薬品に大量の新しいパロキセチン多形を製造して特許を侵害したとして訴え、自社製品の市場投入を阻止するよう求めた。^{[12] [7]}

GSK は、無水物は種子の存在により「必然的に」半水和物に変化すると主張した。アポテックスは、種子理論を「ジャンク サイエンス」および「錬金術」として否定した。地方裁判所と連邦巡回裁判所はどちらもGSK の種子理論を受け入れたが、それでもアポテックスに有利な判決を下した。地方裁判所は、アポテックスは施設内に種子が意図せず存在したことに責任がないと判断した。連邦巡回裁判所は、臨床試験による先行公開の議論に基づいて、半水和物に関する新しい特許を無効とした。^{[13] [14]}

その後の研究で、「無水物」は実際には非化学量論的な水和物であり、急速に脱水と再水和を繰り返すことが判明した。半水和物形態は水素結合の数が多いため、より安定している。^[15]

パロキセチン塩酸塩の特許を回避するために、いくつかの企業はパロキセチンの代替塩を開発しました。1990年代半ばに、スミスクライン・ビーチャム（現在はGSKの一部門）とシンソンはそれぞれパロキセチンメシル酸塩を開発しました。両社は2つの特許を取得しました。

その後、シンソン社のパロキセチンメシル酸塩を製造しようとする試みはすべて、ビーチャム社のバージョンに行き着いた。シンソン社のバージョンは消失多形体であるか、シンソン社の特許出願に誤ったデータが含まれていたかの2つの可能性があった。その後多くの訴訟が行われたが、どちらの可能性が正しいかについての法的な合意は得られなかった。^[3]

1996年に発売されたリトナビルは、 HIV/AIDSの治療に使用される抗レトロウイルス薬です。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[16]元の薬は、この薬の唯一の既知の結晶形（「フォームI」）に基づいて、半固体}ゲルカプセルの形で製造されました。しかし、1998年に2番目の結晶形（「フォームII」）が予期せず発見されました。これは溶解性が大幅に低く、医学的に有効ではありませんでした。^[17]

フォームIIはエネルギーが十分に低かったため、間接的であってもフォームIIが導入された実験室ではフォームIを生成することが不可能になった。過去にフォームIIにさらされた科学者は、おそらく新しい多形の微細な種結晶を持ち込んだため、製造工場全体をその存在によって汚染したようである。^[3]この薬は一時的に市場から回収された。リトナビルが1999年に再処方され、承認され、市場に再リリースされるまで、何万人ものエイズ患者が薬なしで過ごした。ノービルというブランド名でリトナビルを製造していたアボット社は、この事件の結果、2億5000万ドル以上の損失を被ったと推定されている。^[3]

その後の研究では、さらに3つの形態、すなわち準安定多形、三水和物、およびホルムアミド溶媒和物が発見されました。^[18]

ロチゴチン（Neuproなどのブランド名で販売されている）は、パーキンソン病（PD）およびむずむず脚症候群（RLS）の治療に適応されるドーパミン作動薬である。 ^{[19] [20]} 2007年、Neuproパッチは米国食品医薬品局（FDA）により、パーキンソン病の初の経皮パッチ治療薬として承認された。この薬は1980年に開発され、それまでに結晶化は観察されていなかった。2008年、より安定した結晶化が予想外に出現し、「雪のような結晶」に似ていると表現された。^[3]この新しい結晶化では効果に目立った低下は見られなかったが、シュワルツ・ファーマは米国および欧州の一部でNeuproパッチを全量回収した。欧州でパッチが残っている患者には、冷蔵すると結晶化率が低下する可能性があるため、在庫を冷蔵するよう指示された。このパッチはFDAの推奨に従って2012年に改良され、冷蔵保存を必要とせずに米国で再導入されました。^[21]

プロゲステロンは天然に存在するステロイドホルモンであり、ホルモン療法や避妊薬などに使用されています。天然に存在するプロゲステロン（またはnat‐プロゲステロン）には2つの形態が知られており、このホルモンの他の合成多形も作成され研究されています。^[22]

初期の科学者は、天然プロゲステロンの両方の形態を結晶化でき、形態 2 を形態 1 (熱力学的に安定しており、異なる温度で融解する) に変換することができたと報告しました。後の科学者が純粋な材料から形態 2 を結晶化しようとしたとき、できませんでした。形態 2 の結晶化に関する古い指示 (およびその指示のバリエーション) を再現しようとすると、必ず代わりに形態 1 が生成され、非常に純度の高い結晶が生成されることさえありましたが、それでも形態 1 のままでした。研究者は、既存の文献で文書化または言及されている製造の難しさに関するレビューに基づいて、1975 年頃に形態 2 の製造が徐々に困難になったことを暫定的に示唆しています。^[22]

最終的に、結晶化プロセスで構造的に類似した化合物であるプレグネノロンを添加剤として使用することで、フォーム2の合成に成功しました。 ^{[3]添加剤は、多形の}安定性の順序を逆転させるようでした。初期の研究で「純粋な」成分からフォーム2を生成できた理由については、初期の研究者が意図せずに不純な材料を扱っていた可能性から、1970年代以降、フォーム1の種結晶が研究室の雰囲気でより一般的になった可能性まで、複数の理論が提唱されました。^[22]

イリノイ州ウォーキーガンのファンスティール・ケミカル社は、メリビオースなどの天然物質の分離と精製で知られていました。メリビオース精製の最終段階は結晶化です。しかし、ある日、新しいメリビオースの結晶がすべて異なる形態で現れました。古い形態はベータメリビオース、新しい形態はアルファメリビオースと呼ばれていました。化学者たちは、空気中や実験装置に微量のアルファ形態が残っていることがこの変化の原因ではないかと理論づけましたが、汚染源は突き止められませんでした。最終的に、同社は諦めました。しかし、アルファ形態の痕跡が全くない別の場所でこのプロセスを試みれば、ベータ形態をうまく結晶化できるかもしれないと彼らは示唆しました。

1995 年時点では、この問題はまだ存在している可能性があります。Merck、Fluka、BDH、Aldrich、Sigma などのさまざまな化学会社のカタログを調査したところ、入手可能なのはアルファメリビオースのみでした。

ベータ-メリビオースは実際にはアルファ-メリビオースのエピマーです。しかし、溶液中ではアルファ-メリビオースとベータ-メリビオースは急速に相互変換するため、これは依然として結晶多形性の例と見なすことができます。^[5]

砂糖の一種であるキシリトールは、1890 年 9 月にブナの木片からシロップの形で初めて合成されましたが、その結晶形は 50 年間報告されていませんでした。キシリトールには 2 つの異なる結晶形があります。1 つは 61 °C で融解する準安定で吸湿性のある形で、もう 1 つは 94 °C で融解するより安定した形です。注目すべきことに、その準安定形は安定形よりも先に調製され、オストワルドの法則に従っています。

安定型キシリトールのサンプルを、安定型がすでに作られている研究室に持ち込むと、サンプルは数日後に屋外に放置すると安定型に変化する。安定型結晶のみの構造は、1969年の論文でX線回折によって決定された。 ^[23]研究者は、室温または氷点下付近のアルコール溶液から準安定型を得ることができず、安定型のみを成長させた。^[23]これは、安定型が研究室で作られると、その「種」または核が空気中に拡散し、新しい結晶が同じように成長するように影響を与えるためと思われる。^[5]

セファドロキシルは抗生物質である。ブリストル・マイヤーズ スクイブ(BMS) は、1985 年に「ブザール型」の特許を米国特許番号 4,504,657 ('657) で取得した。^[24]特許取得には、多形性に関する論争のため 6 年かかった。以前の特許 (米国特許番号 3,781,282) ^{[25] は}、異なる型である「マイセチク型」を対象としていた。'282 特許の実施例 19 に従ってマイセチク型を複製しようとすると、一貫してブザール型が生成され、'657 特許は'282 特許にすでに内在しており、先行技術によって無効であるという異議が申し立てられた。BMS は、製造施設でブザール型が普及していることが意図しないシーディングにつながったと主張した。シーディング理論の実験的テストはあいまいであったが、最終的に特許が付与された。^[13]

その後、ゼニス研究所はセファドロキシル半水和物を販売した。BMSは、胃の中で特許取得済みのブザール形態に変化するとして「胃腸の侵害」で訴訟を起こした。^{[7] [26]}この訴訟はX線回折データの解釈にかかっており、BMSはゼニスの製品を摂取した患者にブザール形態が存在することを証明したと主張した。しかし、裁判所はゼニスの側に立った。^[13]

ラニチジンは、ザンタックという名前で販売されている消化性潰瘍の薬で、アレン・アンド・ハンベリーズ（当時はグラクソ・グループ・リサーチ、現在はGSKの一部門）によって開発され、1978年に特許を取得しました（US4128658A、例32 ^[27]）。元々、その結晶はすべてフォーム1でしたが、1980年4月15日に調製されたバッチは、 1045 で新しい赤外線スペクトルピークを示し、フォーム2と呼ばれる新しい結晶が出現したことを示しました。後続のバッチでは、同じ手順を使用しているにもかかわらず、フォーム2がどんどん生成され、フォーム1は完全に消失しました。同グループは、1985年（US4521431A ^[28]）と1987年（US4672133A ^[29]）にフォーム2の特許を取得しました。^[30]${\displaystyle cm^{-1}}$

フォーム2の種子が存在する状態でフォーム1を結晶化することは非常に困難ですが、フォーム1の結晶が得られれば、フォーム2の結晶と混合すると無期限に共存することができます。^[3]

1978年の特許が1995年に失効に近づいたため、多くのジェネリック企業が1978年の特許で説明されている手順を使用してジェネリック医薬品の開発を試みたが、すべてフォーム2に行き着いた。一部のジェネリック企業（Novopharmaなど）は、グラクソはフォーム1を製造したことはなく、したがって1978年の特許は本質的にフォーム2を先取りしており、したがって1985年と1987年の特許は無効である（二重特許は無効であるため）と主張した。この主張が正しいとすれば、フォーム2は1978年の特許が失効した1995年にジェネリック医薬品として販売される可能性がある。さらに7年間の独占販売は非常に利益が大きいため、グラクソは反撃した。

最初のグラクソ社対ノボファーム社訴訟で勝つために、^{[31] [32]}グラクソ社は、フォーム1は1978年の特許手続きに従って、注意深く隔離された環境で製造することができ、ノボファーム社は多形体の消失によりフォーム2を製造していたと主張して勝訴した。有機化学者のジャック・ボールドウィンはグラクソ社の証人として、博士研究員2名に3回にわたり、1978年の特許手続きに従ってフォーム1を製造させた。^[3]その結果、裁判所はフォーム2は1985年の特許で保護されているとの判決を下した。

この訴訟に敗訴した後、ノボファームはフォーム 1 を市場に投入しようとしたため、グラクソは 2 度目のグラクソ社対ノボファーム社訴訟で再びノボファームを訴えた。グラクソは、ノボファームはフォーム 2 を微量でも含むジェネリック医薬品を販売することはできないと主張した。具体的には、1045 に赤外線分光スペクトルのピークを含むザンタックのジェネリック医薬品は、1985 年の特許を侵害することになる。しかし、最初の訴訟の審理中に、グラクソは 1985 年の特許が特定の 29 ピークの赤外線 (IR) スペクトルを持つ化学物質を含む製品のみを対象としていることを既に認めていた。これは、特許の重複を避けるためであり、グラクソはフォーム 2 の独自性を強調して、1978 年の特許に記載された発明と区別する必要があった。^{[10] [33]}${\displaystyle cm^{-1}}$

... 問題となっているクレームはすべて、29 ピークの IR スペクトルを参照してフォーム 2 RHCl を特定しています... 侵害の証明には、侵害されているとされる薬物が、意味のない可能性のある単一のピークではなく、これらすべてのピークを示すことを証明する必要があります。

—  110 F. 3d 1562 – グラクソ社対ノボファーム社

原子は異なる方法で積み重なり、固定され、凍結し始めた。結晶化する液体は変化しなかったが、形成される結晶は、工業用途で言えば、まったくのガラクタだった... 神のみぞ知るところから来た種は、原子に、積み重なり、固定され、結晶化し、凍結する新しい方法を教えた。

— ヴォネガット K、猫のゆりかご、アイスナイン

1963年のカート・ヴォネガットの小説『猫のゆりかご』では、語り手はアイスナインについて知る。アイスナインは常温では固体の水の別の構造で、通常の液体の水と接触すると種結晶として働き、その液体の水は瞬時に凍結してより多くのアイスナインに変化する。本の後半では、アイスナインで凍結した登場人物が海に落ちる。瞬時に、世界中の海、川、地下水のすべての水が固体のアイスナインに変化し、クライマックスの終末シナリオにつながる。^[34]

アイスナインは架空の類似物として描写されており、消失多形現象に似た連鎖反応を引き起こす種結晶である。^{[5] [35]}

間接的に『キャット・クレイドル』へのオマージュとして、アイスナインとその終末シナリオは2009年のビデオゲーム『999：9時間9人9つの扉』でも言及されている。登場人物の1人はさらに、1920年までグリセリンの結晶化は観察されなかったという噂を述べている。その年、種結晶とは無関係に、一塊りが自然発生的に結晶化した。その事件以降、世界中のグリセリンは、種結晶と接触したかどうかに関係なく、華氏64度以下に冷却されると結晶化することが観察された。^[36]

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