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炎症性脱髄疾患（IDD）は、その一部の病因が不明なため特発性（IIDD）と呼ばれることもあり、急性または慢性の炎症過程を背景に発症する、神経線維の保護鞘であるミエリンに損傷を引き起こす疾患である脱髄疾患の異質なグループです。[1] [2] [3] IDDは多発性硬化症と同じ特徴を持ち、しばしば多発性硬化症としてグループ化されます。これらは多発性硬化症とは異なる疾患とみなされることもありますが、[4] [5]慢性度、重症度、臨床経過のみが異なるスペクトルを形成すると考える人もいます。[6] [7]
多発性硬化症は、人によっては単一の病気というよりも症候群です。 [8] 2019年現在、非定型MSでは3つの自己抗体が見つかり、それぞれ別の病気を引き起こしています：抗AQP4疾患、抗MOGおよび抗NFスペクトル。[9] LHON関連のMS [ 10]も報告されており、さらにTNF-α阻害剤が脱髄疾患を誘発するという決定的な報告はありません。[11]
このテーマは現在鋭意研究中であり、MS自己抗体のリストは近い将来に増えると予想されている。[12] [13] [14]
分離されたバリアント
2014年現在、特定の自己抗体の発見により、いくつかの以前のMS変異体がMSから分離されている。それらの自己抗体は、抗AQP4、抗MOG、およびいくつかの抗ニューロファシンであった。[15]
病因のメカニズムは通常、臨床経過とは関係がありません。そのため、1 つの病因的基礎疾患が複数の臨床疾患を引き起こす可能性があり、1 つの疾患が複数の病因的基礎疾患によって発生する可能性もあります。[要出典]
これらの症状は、視神経脊髄炎（NMO）やそれに関連する「疾患スペクトラム」（NMOSD）として現れることがあり、現在ではいくつかの別々の疾患に共通する症候群と考えられていますが[16]、特発性のサブタイプもいくつかあります。一部の研究者は、抗NMDA受容体脳炎の症例と視神経脊髄炎または急性散在性脳脊髄炎の間に重複が存在する可能性があると考えています。[17]
抗AQP4スペクトル
- 抗AQP4疾患を参照
この自己抗体はもともと視神経脊髄炎で発見されましたが、他の病気とも関連があります。現在のスペクトルは次のとおりです。
- 上記の診断基準によれば、血清陽性のデビック病である。
- デビック病の限定的な形態としては、縦方向に広がる脊髄炎の単発的または再発性イベント、および両側同時または再発性視神経炎などがあります。
- アジア型視神経脊髄型MS - この変異型はMSのような脳病変を呈することがある。[18]
- 全身性自己免疫疾患に関連する縦断的に広範囲な脊髄炎または視神経炎。
- 視神経炎または脊髄炎は、視床下部、脳室周囲核、脳幹などの特定の脳領域の病変に関連している。[19]
- 腫脹性多発性硬化症のいくつかの症例[20]
抗MOGスペクトル
- 抗MOG関連脳脊髄炎を参照
抗MOG関連スペクトルは、臨床的には抗MOG自己免疫性脳脊髄炎として現れることが多いが[21] [22]、陰性NMOまたは非定型多発性硬化症として現れることもある。[23]
抗MOG自己抗体の存在は、以下の症状と関連している[24]
- アクアポリン4血清陰性視神経脊髄炎のいくつかの症例：抗MOG関連脳脊髄炎由来のNMO 、[22]
- 急性散在性脳脊髄炎のいくつかの症例、特に再発性のもの（MDEM）[25]
- マクドナルド陽性多発性硬化症の症例[24] [26] [23] [27]
- 孤立性視神経炎または横断性脊髄炎[24]
- 再発性視神経炎。特発性視神経炎の再発は明確な臨床状態と考えられており、抗MOG自己抗体と関連していることが判明している[28]
- CRION（慢性再発性炎症性視神経炎）：他の炎症性脱髄疾患とは異なる臨床的実体。[29]一部の報告では、これを抗MOG脳脊髄炎の一種とみなしており[30]、最新の報告では、これを抗MOGスペクトルの主な表現型とみなしている[31]。
小児における抗モグ抗体のスペクトルも同様に多様です。MOG抗体を持つ41人の小児のうち、29人が臨床的にNMOSD（17人が再発）、8人がADEM（4人がADEM-ONで再発）、3人が単一の臨床イベントCIS、1人が再発性腫脹性疾患でした。MRIでは76％で縦断的脊髄炎が明らかでした。また、脱髄サンプルに対する抗モグ抗体を持つ小児の割合は成人よりも高いことが指摘されています[32]。
NMO患者の中には、AQP4とMOGに対する自己抗体が二重陽性を示す患者もいる。これらの患者はMS様脳病変、多巣性脊椎病変、網膜および視神経萎縮を呈する。[33]
抗ニューロファシンスペクトル
抗ニューロファシン脱髄疾患の中には、以前は多発性硬化症のサブタイプと考えられていたものもありましたが、現在では抗MOGや抗AQP4の場合と同様に、別の疾患として考えられています。現在、MS症例の約10％は実際には抗ニューロファシン疾患であると考えられています。[34]
抗ニューロファシン自己抗体はMSやCIDPの非定型症例で報告されており、抗ニューロファシン脱髄疾患の全スペクトルが提案されている。[35]
CIDPのいくつかの症例は、いくつかのニューロファシンタンパク質に対する自己抗体によって発症すると報告されている。これらのタンパク質はニューロンに存在し、そのうちNF186、NF180、NF166、NF155の4つが疾患を引き起こすことが報告されている。[35]
ニューロファシンNF-155に対する抗体もMSに出現する可能性があり[36]、NF-186はMSのサブタイプに関与している可能性があり[37]、両疾患の共通点が生じる。
まとめると、いくつかのニューロファシンに対する自己抗体がMSを引き起こす可能性がある：ニューロファシン186（NF186）、ニューロファシン155（NF155）、コンタクチン1（CNTN1）、コンタクチン関連タンパク質1（CASPR1）、グリオメジン。これらはすべて、ノーダルタンパク質とパラノーダルタンパク質である。[35]
抗TNF療法に伴う脱髄
アダリムマブ[38] [39]のようないくつかの抗TNF薬は、多くの自己免疫疾患で一般的に処方されています。それらのいくつかは、標準的なMSと一致する中枢神経系の脱髄を引き起こすことが報告されています。[11] [40] [41]ペンブロリズマブ[42] 、ニボルマブ[43]、インフリキシマブ[44]のようないくつかの他のモノクローナル抗体も、有害事象としてMSを引き起こすことが報告されています。[45] [11]しかし、以前の参考文献で報告されているほど類似していません。[46] [不適切な合成？ ] [説明が必要]
抗TNF療法後の反応は、疾患の原因によって多様である。[40] [41] [43] [検証に失敗した]これらの症例のいくつかは、両状態の間の障壁として合流性脱髄を利用してADEMに分類できる。[47] [非一次情報源が必要]
ほとんどの場合、損傷はMSの病理学的診断基準をすべて満たしているため、それ自体でMSとして分類できます。[医学的引用が必要]病変はラスマン/ルッキネッティシステムでパターンIIに分類されました。一部の病変ではドーソン指も見られましたが、[41] [不適切な合成? ]これはMSにのみ見られる特徴であると考えられています。
人工的な抗TNF -α 自己免疫に関する最近の問題は、多発性硬化症のいくつかの変異体に腫瘍壊死因子αが関与している可能性も示唆しています。 [医学的引用が必要]
LHON関連MS
また、 LHONに関連するMSの以前のサブタイプ（LHON-MS）も記述されています[10]これは、MSのような中枢神経系の損傷を伴うLHONの症状です。
これはかつてマクドナルドのMSの定義を満たしていたが、LHONがこの種の病変を引き起こす可能性があることが実証された後、「これ以上の説明はない」という要件はもはや当てはまらなくなった。これは自己抗体によるものではなく、ミトコンドリアの欠陥によるものである。[48]
この重度の病気の症状には、脳の筋肉の動きを制御する能力の喪失、震え、不整脈などがあります。[49]また、筋肉の制御の欠如もあります。[50]
再発性抗NMDAR脳炎
非定型抗NMDA受容体脳炎（自己免疫性脳炎の一種）は再発性視神経炎の形で現れることがある。[51] [検証に失敗した] [非一次情報源が必要]
変異は依然として特発性
前述のスペクトル (抗 AQP4 疾患、抗 MOGおよび抗 NF ) とは別に、おそらく異なる病因を持つ MS 変異体の長いリストがありますが、これらは依然として特発性であり、MS スペクトル内であると考えられています。
偽腫脹変異体
非典型変異のほとんどは、腫瘤性または偽腫瘤性変異（サイズが2cm（0.79インチ）を超える病変、腫瘤効果、浮腫および/またはリング増強を伴う）として現れる[52] [53]以下の症例の一部は抗MOG自己抗体を示しているため、MS症例を部分的にしか代表していない。[要出典]
- 急性散在性脳脊髄炎またはADEMは、既知のウイルスまたはワクチンがミエリンに対する自己免疫を誘発する密接に関連した疾患です。ADEM症例の約40％は「抗MOG関連脳脊髄炎」によるものです。[24]これには急性散在性脳脊髄炎の変異体である可能性のある急性出血性白質脳炎が含まれます。
- マールブルグ型多発性硬化症は、悪性、劇症、急性多発性硬化症とも呼ばれる攻撃的な形態であり、現在では標準的な多発性硬化症よりも抗MOG関連ADEMに近いと報告されています。[54]また、腫瘍性多発性硬化症の同義語と見なされることもあります[55]。
- バロ同心性硬化症は、プラークが同心円状に広がる異常な症状で、自然に改善することもあります。
- シルダー病またはびまん性髄鞘硬化症は、臨床的には偽腫瘍性脱髄病変として現れる稀な疾患であり、小児に多く見られます。[56] [57]
- 孤立性硬化症：この変異はメイヨークリニックの研究者によって2012年に提唱されました。[58]ただし、ほぼ同時期に他のグループからも報告されています。[59] [60]これは、一次進行性MSに類似した進行性脊髄症を引き起こす孤立した脱髄病変として定義されます。
非典型的な病変部位の変異
また、病変の位置によって変異を分類することもできます。
骨髄皮質性多発性硬化症
脊髄皮質性多発性硬化症（MCMS）、脊髄と大脳皮質の脱髄を伴うが大脳白質の脱髄は伴わないと提案された変異型[61]いくつかの非典型的な症例がここに属する可能性がある。MCMSの初期の報告を参照< [62] [63]
AQP4陰性視神経脊髄型MS
抗AQP4抗体を有さない真性視神経脊髄性多発性硬化症（OSMS）は一貫して報告されており、MSスペクトルに分類されている。[64] [65]
OSMSには独自の特異的免疫学的バイオマーカーがある[66]。全体像はまだ構築中であり、重複する症状に関する報告もいくつかある。
純粋脊髄性多発性硬化症
純粋脊髄多発性硬化症：マクドナルド基準を厳密に満たさないものの、多発性硬化症（MS）型の脊髄障害を示唆する臨床的および臨床的特徴を有する患者[67]一部の炎症性疾患は、中枢神経系の硬化症の存在と関連している。[68] 視神経炎（単相性および再発性）および横断性脊髄炎（単相性および再発性）
LHON関連MS
LHON関連MS（LHON-MS）は、MS様中枢神経系障害を伴うLHONの症状であり、マクドナルドの定義によればMSのサブタイプである。[10]
非定型OCB変異体
体液バイオマーカーによるさまざまな分類も可能です。
- オリゴクローナル陰性MS：いくつかの報告では、異なる病因の可能性を指摘している[69]。症例の約5％を占め[70]、免疫遺伝学的に異なることが疑われている。[71]彼らの進行は標準的なMS患者よりも良好である。[72]
- 免疫グロブリンMバンド（IgMバンド）を伴うオリゴクローナルIgM陽性MSは、MS患者の30～40％を占め、MS重症度の予測因子として特定されています。[73]インターフェロンベータに対する反応は悪いが、代わりにグラチマーアセテートに対する反応は良いと報告されています[74]
- OCBの種類： OCBは活性化B細胞で構成されています。OCBの分子標的は患者ごとに異なるようです。[75]
放射線学的に非典型的な変異
明確に定義されたMS（他の説明がつかない時間的および空間的に広がる病変）の中にも、放射線学的または代謝的基準に基づく非典型的な症例があります。4つのグループ分類が提案されています：[76]
- 腫瘤性脱髄病変（TDL）発症型MS
- 急性散在性脳脊髄炎（ADEM）様多発性硬化症
- 空洞性病変を伴う多発性硬化症：白質消失症に類似するが、病因的には両者とは異なる非典型的な多発性硬化症の症例。 [77]白質消失症に類似した病変[77]
- 白質ジストロフィー様多発性硬化症。
非典型病変の他の放射線学的分類では、以下の4つのサブタイプが提案されている。[78]
- 侵入的な
- 巨大嚢胞
- バロのような
- リング状の病変
非典型的な臨床経過
1996年、米国国立多発性硬化症協会（NMSS）の多発性硬化症臨床試験諮問委員会（ACCTMS）は、MSの4つの臨床経過（再発性、二次進行性、進行性再発性、一次進行性）を標準化しました。その後、[79]一部の報告書では、これらの「タイプ」は、RRMSを別の病気として分類し、患者数を少なくしてFDAから希少疾病用医薬品法に基づいてインターフェロンを承認してもらおうとして人為的に作られたと述べています。[79] 2013年と2017年の改訂では、進行性再発性経過が削除され、MSの種類/経過/状態としてCISが導入され、実際の分類（CIS、RRMS、SPMS、PPMS）が確立されました。しかし、これらのタイプだけでは薬物への反応を予測するには不十分であり、いくつかの規制当局は、高活動性MS、悪性MS、侵襲性MS、急速進行性MSなどの追加のタイプを推奨事項に使用しています。[80]
高度活動性MS
2019年現在、HAMSはRRMSの表現型として定義され、以下の特徴の1つ以上を備えています。[80]
- 発症から5年後のDSSスケール4点
- 過去 1 年間に複数回の再発（2 回以上）があり、回復が不完全である
- 2 回以上の脳磁気共鳴画像 (MRI) 検査で、T2 における新たな病変または病変サイズの増大、あるいは治療にもかかわらずガドリニウムで増強される病変が示された (臨床症例 1 および 2)。
- 少なくとも 1 年間、1 つ以上の DMT による治療に反応が見られなかった。
初回の臨床発作で HAMS の診断基準を満たさずに、HAMS への移行リスクが高い行動を予測する臨床的および放射線学的リスク要因が定義されている患者グループが存在します。
以前の著者の中には、次のような他の定義を使用している人もいます。
- 2017年の活動の定義によれば、活動が高い
- DMT による治療にもかかわらず、身体的および認知的障害が急速に蓄積します。
- a) 従来の治療が失敗した、b) 頻繁かつ重度の（障害を引き起こす）再発、または c) MRI 活動（新しい T2 またはガドリニウム増強病変）のために、免疫破壊療法に続いて自家造血幹細胞移植（aHSCT）を受ける資格があること。
悪性多発性硬化症
- 悪性多発性硬化症を参照
時折、「悪性」MS (MMS) という用語は、MS の攻撃的な表現型を説明するために使用されていますが、これは、広く使用されているにもかかわらず、人によって異なる意味を持つ、もう 1 つの曖昧な用語です。
1996 年、米国多発性硬化症協会 (NMSS) の多発性硬化症臨床試験諮問委員会は、「悪性多発性硬化症」も含め、「進行が速く、発症後比較的短期間で複数の神経系に重大な障害をきたすか、死亡に至る疾患」と定義しました。[全文引用が必要]
多くの著者[誰? ]は、最初から急速に悪化してほぼ単相性となり、数か月から数年以内に死に至るMSの劇症型に対して悪性という用語を使用しています。その一例が、MSのマールブルグ型で、これは典型的には腫瘤効果を伴う広範囲の壊死性および/または腫脹性病変を特徴とします。
近年（そしてますます）攻撃的な MS 患者の早期発見に重点が置かれているにもかかわらず、MMS の元の定義は 2013 年の最新の出版物（Lublin ら、2014 年）で NMSS 諮問委員会によって変更されていません。[全文引用が必要]
攻撃型MS
すべての定義に共通するのは、早期に予期せぬ障害が発生し、その後頻繁に再発し、MRI で非常に活動的な疾患が見られることです。
一つの定義は、EDSS スコアと二次進行性 MS (SPMS) を発症するまでの時間に基づいています (Menon ら、2013)。[全文引用が必要]
進行のスピードや、攻撃的な MS に該当する障害の程度についてはコンセンサスが得られていませんが、EDSS スコアが 6 ポイントに達すると、おそらくその上限に達し、それを超えると攻撃的な治療のリスクと利益の比率が不利になると考える人もいます。[引用が必要]
現実的には、AMS は、重度の発作を繰り返し、障害が急速に進行するあらゆるタイプの MS として定義されており、簡単に言えば、「急速進行性」MS です。
急速に進行する多発性硬化症
このタイプのMSは、標準的な進行過程とは異なる行動をとることが以前に報告されており、[81]パターンIII病変（遠位オリゴデンドロパチー）を伴うコネキシン43自己抗体に関連しており[82] 、血漿交換に反応します[83]。
非常に急速に進行する多発性硬化症では、免疫抑制療法（ミトキサントロン/シクロホスファミド）、リツキシマブ、自己造血幹細胞療法、または併用療法の使用を慎重に検討する必要がある。[84]
研究中
いくつかの自己抗体はさまざまな MS 症例で一貫して発見されていますが、その関連性についてはまだ合意が得られていません。
- HEPACAM ：HepaCam（GlialCam）とEBNA1の交差反応は、2022年現在、MS症例の25％で報告されています[85]
- 抗kir4.1：KIR4.1多発性硬化症の変異型は2012年に報告され[86]、その後再び報告されました[87] 。これは別の病気と考えられる可能性があり（以前のデビック病のように）、MS症例の最大47％を占める可能性があります。
- アノクタミン2：イオンチャネルタンパク質の一つであるアノクタミン2（ANO-2）に対する自己抗体は、2013年以来一貫して報告されている[88]
- この発見は普遍的ではない。MS患者のほとんどはANO-2に対する自己抗体を示さない。したがって、これはMSにおけるANO2自己免疫サブ表現型を示唆している。[89]
- その後の報告では、ANO-2とEBV-EBNA-1タンパク質の類似性が示唆されている[90]
- 抗NMDAR自己抗体：抗NMDA受容体脳炎とMS、NMO、ADEMの症例は重複している。[17]初期段階では抗NMDA受容体脳炎と混同される可能性もあるが[91]、マクドナルドMSに進行する抗NMDAR症例も報告されている[92]。
- 抗フロチリンスペクトル：フロチリン1とフロチリン2というタンパク質は、最近、多発性硬化症の患者の一部における標的抗原として特定されました。最初の報告では14例が一緒に報告され、その後43人の患者からなるコホート内で3例の新しい症例が報告されました。[93]
- シュワン細胞とオリゴデンドロサイトで発現するギャップジャンクションタンパク質であるコネキシン32をコードするGJB1の変異は、通常シャルコー・マリー・トゥース病を引き起こします。場合によっては、これらの患者にMS（マクドナルド基準で定義）が現れることもあります。[94]
- OPA1変異体[95]も存在する。
- アリスト・ヴォイダニ博士、パルタ・サラティ・ムケルジー博士、ジョシュア・ベルーキム博士、ダティス・カラジアン博士らによる、植物性アクアポリンタンパク質に関連したアクアポリン関連多発性硬化症に関する報告がある。 [96]
- ヒストンに対する自己抗体が関与していると報告されている。[97]
- 抗AQP1は非典型MSおよびNMOに関与している可能性がある[98]
- N型カルシウムチャネル抗体は、 MS関連の認知機能低下を模倣する認知機能の再発を引き起こす可能性があり、MSと共存する可能性がある。[99]
- MLKL-MS： 混合系統キナーゼドメイン様擬似キナーゼ（MLKL）関連MS - 予備報告では、これに関連する新しい神経変性スペクトラム障害の証拠が指摘されている。[100]
他の自己抗体は、抗カルポニン-3自己抗体によって区別できるシェーグレン症候群のような非常に異なる疾患との鑑別診断を確立するために使用することができます。[101]
この遺伝子変異とMSとの相関関係は疑問視されていましたが、2018年に独立したチームによって再現されました。[102]この結果は一般的なMSには当てはまらないことに注意してください。
一般的に、既知の自己抗体のないNMO様スペクトルはMSとみなされます。これらの症例の主成分分析では、3つの異なる種類の抗体陰性患者が示されました。RRMSとAb-NMOSDの代謝物識別子は、これらのグループ分けが何らかの病原性の意味を持つことを示唆しています。[103]
MSは研究が活発な分野であるため、自己抗体のリストは閉じられておらず、決定的でもない。例えば、自己免疫GFAP星細胞症や中枢神経系に影響を及ぼすCIDPの変異体（CIDPはギランバレー症候群の慢性版）などの疾患が含まれる可能性がある。自己免疫変異体である末梢神経障害または進行性炎症性ニューロパチーは、MSの自己免疫モデルを前提とすると、まれな脱髄病変である三叉神経痛の変異体[104] [検証失敗]や一部のNMDAR 抗NMDA受容体脳炎とともにリストに含まれる可能性がある。[54]
静脈誘発性脱髄は、 CCSVI、スザック症候群、神経ベーチェット病（MSには重要な血管要素がある[105]）、筋痛性脳脊髄炎（別名慢性疲労症候群）によって生じる仮説上のMS変異体としても提案されている。[106]
また、白質変性症は時間的および空間的に分散した病変を引き起こす可能性があり、これは通常MSの定義に十分な条件です。白質ジストロフィーの2つのサブ条件である副腎白質ジストロフィーと副腎脊髄ニューロパチーがリストに含まれる可能性があります。特に興味深いのは、X連鎖性副腎白質ジストロフィー（X-ALDまたはCALD）です。[107]
遺伝子型
異なるHLA遺伝子の存在に応じて、異なる行動が報告されています。
HLA DRB3*02:02 患者
HLA DRB3症例では、 GDP-L-フコース合成酵素に対する自己免疫反応が報告されている[108] [109]。同じ報告では、自己免疫の問題は腸内細菌叢に起因する可能性があることを指摘している。
HLA-DRB1*15:01はMSと最も強い関連性がある。[110]
HLA-DRB1*04:05、HLA-B*39:01、およびHLA-B*15:01は独立したMS感受性と関連しており、フェニルアラニンを含むHLA-DQβ1の位置9はMS感受性に最も強い影響を及ぼした。[110]
もう一つの可能性のあるタイプは、 GDP-L-フコース合成酵素に対する自己抗体を持つタイプです。HLA - DRB3 *02:02患者では、酵素GDP-L-フコース合成酵素に対する自己免疫反応が報告されています[108] [ 109]同じ報告では、自己免疫の問題は腸内細菌叢に起因する可能性があることを指摘しています。
急速に進行する多発性硬化症
- 悪性多発性硬化症を参照
これは進行性多発性硬化症の特に攻撃的な臨床経過であり[111]、特殊な遺伝子変異によって引き起こされることが判明しています。これはNR1H3遺伝子内の変異、つまりLXRAタンパク質をコードする領域内のp.Arg415Glnの位置におけるアルギニンからグルタミンへの変異によるものです。[112]
主な進行形
一部の研究者は、進行性多発性硬化症を他の臨床経過から切り離すことを提案している。最近の研究結果によると、進行性多発性硬化症は病理学的に非常に異なる疾患であると考えられる。[113] [114] [115] [116] [非一次情報源が必要]
昔から、原発性進行性多発性硬化症は標準的な多発性硬化症とは異なる疾患であると考える著者もいる[117] [118]。また、PPMSは異質な疾患である可能性も示唆されている[119]。
臨床的変異が報告されている。例えば、遅発性MSである。[120] [111]これはNR1H3遺伝子内の変異によるもので、タンパク質LXRAをコードする領域内のp.Arg415Glnの位置でアルギニンがグルタミンに変異したものである。
残りの進行性症例では、病変が通常の局所病変ではなく拡散病変であることが判明しており、[121] MR分光法では異なっています。[122] RRMS患者とPPMS患者は、 OCTで検査した網膜層の収量にも違いが見られます。[123]
一部の著者は、瘢痕の縁の形状に応じて、MS様とADEM様の2つのPPMS分類を提案している[124] プロテオーム解析により、髄液中のセクレトグラニンIIとタンパク質7B2という2つのタンパク質がRRMSとPPMSを区別するために使用できることが示された[125]
最近、PPMSがRRMS/SPMSとは異なるという仮説は、PPMS患者の脳脊髄液が他の動物に病気を運び、マウスで神経変性を引き起こす可能性があること[113]や、正常に見える白質（NAWM）の構造も異なることが示されたため、さらに信憑性が高まっています[126] [非一次情報源が必要]
PPMSの主な病変は、T細胞、ミクログリア、マクロファージ関連の脱髄を伴うゆっくりと拡大する病変であり、パターンIの脱髄によく似ている[127]
2019年現在、PPMSとSPMSではT細胞のプロファイルが異なることが判明している[128] [非一次情報源が必要]
標準的なMSにおける臨床状況
MSは、単相性ではなく多相性の行動を示す後天性脱髄症候群の一種であると考えられる。[129]多発性硬化症には、脳に損傷を与える可能性のある未知の基礎疾患が存在するが、病変はまだ発症していない 前駆段階がある。
MS は通常、臨床型に分類されますが、それらは根本的な病理とは無関係です。一部の批判的な報告では、現在の「型」は、RRMS を別の病気として扱うために人為的に作られたものだとされています。このようにして、患者数は希少疾病用医薬品法に該当するほど少なくなり、この枠組みの下で FDA からインターフェロンが承認されました。[79]最近のレビューでは、すべての型は炎症と神経変性の混合であり、すべての型を同じ病気と見なすべきであると述べられています。[130]
その他の可能性のある臨床経過は次のとおりです。
前臨床 MS: CIS および CDMS
MS の最初の症状は、いわゆる臨床的に孤立した症候群 (CIS) で、最初の孤立した発作です。現在の MS の診断基準では、2 回目の発作が起こるまで医師は MS と診断できません。そのため、診断可能な MS を表す「臨床的 MS」という概念が生まれました。MS の診断が確立されるまで、自分が患っている病気が MS であるかどうかは誰にもわかりません。[引用が必要]
CIS前のMS症例は、他の神経学的検査中に発見されることがあり、サブクリニカルMSと呼ばれます。[131] 前臨床MSは、 CIS後だが確認される2回目の発作前の症例を指します。[132] 2回目の確認発作後の状況は、CDMS（臨床的に定義された多発性硬化症）と呼ばれます。[133]
CIS自体は、MSとは異なる疾患単位とみなされることがあります。同じ基礎疾患を共有していても、病変が存在しないため、CISはMSではありません。[134] CIS患者の約84％が2回目の臨床的脱髄イベントを経験し、20年以内に臨床的に明確なMS（CDMS）と診断されます。
RIS、潜在性、無症状および前駆性MS
- 放射線学的孤立症候群も参照
サイレントMSはMRIが存在する以前の剖検で発見されており[135]、いわゆる「臨床定義」がMS症例の約25％には適用できないことを示しています。[136]現在、「サイレント」と亜臨床的は区別されています。
発作がない場合、脱髄を示唆する放射線学的所見（T2高強度[137]）がMSの予備診断を確立するために用いられることがある。これはしばしば「放射線学的孤立症候群」（RIS）と呼ばれる。最初の発作またはCISの前の症例は、臨床的状況を生じないという意味で亜臨床的である。
2回目の放射線学的イベントが臨床的影響を伴わずに現れた場合、その臨床状況は「サイレントMS」（奥田基準）と呼ばれます。[138]いずれにしても、すべてのMS症例はCISの前に活動性の亜臨床段階を経ると報告されています[139]。
MSの基礎疾患のいくつかの側面は、健康なMS患者の親族にも見られることが指摘されており[140] 、 「サイレントMS」という用語の範囲が広いことを示唆している。
これらの症例では、インターロイキン-8は臨床的転換のリスクとなる。[141]また、MSの症例の初期には必ず亜臨床段階が存在し、その際にBBBの透過性が診断に利用できると提案されている[142]
MSに前駆症状、すなわち非特異的な症状を呈する疾患の初期段階があるかどうかも調査中である。RRMSの前駆症状は数年、PPMSの前駆症状は数十年にわたるとする報告もある。[143] [144] [145]
進行性多発性硬化症
再発寛解型MSは、2年間で増悪の頻度が3回以上ある場合に、攻撃的であるとみなされます。このサブタイプでは特別な治療が考慮されることが多いです。[146]これらの定義によれば、攻撃的MSはRRMSのサブタイプになります。
他の著者らはこれに反対し、攻撃的MSを障害の蓄積によって定義し、急速に障害をきたす病気の経過[147]とみなし、したがってPPMSの範囲内であると主張している。
攻撃的な経過は灰白質の損傷と髄膜炎に関連しており、特別な髄腔内（髄膜と脳脊髄液）炎症プロファイルを呈する。[148]
2016年のMS表現型の改訂以降、この疾患は高度活動性多発性硬化症と呼ばれるようになった[80]
ミトキサントロンはこの特別な臨床コースに承認されました。いくつかの報告では、アレムツズマルが有益であると指摘されています。[149]
小児および思春期の多発性硬化症
思春期前のMS症例はまれですが、起こる可能性があります。これらが別の病気であるかどうかはまだ未解決の問題です。いずれにせよ、この思春期MSでさえ、早期発症と後期発症では脱髄パターンが異なるため、複数の病気である可能性があります。[150]
小児MS患者は、発症時に脳幹/小脳症状を呈する傾向があり、活発な炎症性疾患の経過をたどる傾向があります。幼少期の効率的な修復メカニズムにより、小児MS患者はEDSS 6に到達するまでに長い時間がかかりますが、到達年齢は早い傾向があります。[151]
鉄に反応するMSの変異型が小児で報告されている。[152]
定義をめぐる論争
MSの病因は不明であるため、現在のMSの定義はすべてその外観に基づいています。[医学的引用が必要]最も一般的に使用されている定義であるマクドナルド基準では、空間的および時間的に分離された脱髄病変の存在のみが要求され、既知の脱髄状態はすべて除外されます。[医学的引用が必要]しかし、2023年現在、ほとんどの最新のMRI装置はMS病変の60％しか検出できず、7T装置でさえ85％しか検出できません。 MRIで発見されなかったMS患者のMSは、剖検でのみ発見されます。[153]
この非特異的な定義は批判されてきた。一部の人々にとって、この定義はMSを複数の根本的な問題を抱えた不均一な病態に変えてしまった。 [154]さらに、相補的な問題も存在する。マクドナルドMSは病変の分布のみに基づいているため、同じ基礎疾患を持つ双子であっても異なる分類になる可能性がある[155]
最後に、「他の既知の疾患をすべて除外する」という条件も問題を引き起こします。正当に分類された MS 患者は、特定の根本的な問題が発見されると、正当に範囲外に分類されることがあります。たとえば、視神経脊髄炎は以前は MS とみなされていましたが、MS の定義は変更されていないように見えても、現在は MS ではありません。[医学的引用が必要]
現在、MSに対して100%の感度と特異度を備えた単一の診断検査は存在しない。[156] [157]
病理学的および臨床的定義
マクドナルド基準は、病理学的定義に基づく臨床診断を提案しており、診断の焦点は「時間と空間の両方における病変の拡散の客観的な実証にとどまる」と述べています (DIT および DIS)。しかし、他の疾患でも同様の病変が生じるため、それらの病変が他の既知の疾患では説明できないことも必要です。[引用が必要]
このオープンな定義には問題がある。[158]たとえば、2006年に抗AQP4が発見される前は、視神経脊髄型MS患者のほとんどはMSとして正しく分類されていました。現在では、彼らはNMOとして分類されています。定義は（明らかに）変わっていないにもかかわらず、どちらの診断も正しいのです。
一部の病理学者によると、臨床的定義では鑑別診断に問題があるため病理学的定義が必要である[43]。また、彼らは死後の遡及診断に関する論文では常に病理学的定義を使用しているが、できるだけ早く診断を必要とする医師にとって、MSは純粋な臨床実体と見なされることが多く、標準的な臨床症例定義で陽性の結果によって定義され、「臨床的に明確なMS」（CDMS、Poser）または単に「MS」（McDonald）と名付けられています。[159]
どちらの定義も異なる結果をもたらします。例えば、融合性皮質下 皮質病変はMSに最も特異的な所見であり、MS患者にのみ存在します。[160]しかし、これは死後の剖検でのみ検出できます[161]したがって、他の診断方法では偽陽性になります。
MSの他の意味
MS の病因は不明であるため、病因に基づく定義は不可能です。死後の遡及的診断との比較は可能ですが、医師や短期研究者には役に立たないため、通常は行われません。したがって、「多発性硬化症」という言葉の意味はすべて、何らかの形で曖昧です。[引用が必要]
証明された時間と空間での伝播に基づく病理学的定義には問題がある。例えば、RIS（放射線学的孤立症候群）のような状況は、後にMSの場合と同じ病原性状態を示す可能性がある場合でも、証拠がないため、MSスペクトラムの外側に残される。[162]
さらに、通常、「多発性硬化症」という用語は、病変の存在ではなく、 MS病変を引き起こす未知の基礎疾患の存在を指すために使用されます。MSという用語は、病変の発達過程を指すためにも使用されます。[163]
一部の著者は、生物学的疾患とその臨床症状について論じている。[164]
いずれにせよ、それぞれの場合の正確な意味は通常、文脈から推測できます。
複数の臨床定義を扱う
MSには複数の定義が共存していることから、著者の中には、Poser陽性の場合はCDMS、McDonalds陽性の場合はプレフィックスにリリース年を含むプレフィックス付きのMcDonalds-MSなどを使用して参照している人もいます。[165]
CIS と MS への変換
2010年のマクドナルド基準の改訂[166]では、証明された病変が1つだけの場合でもMSの診断が可能になりました（CIS）。一貫して、2013年のMS表現型の改訂では、CISをMS表現型の1つとして考慮せざるを得ませんでした。[167]
したがって、患者が2度目のMS発作を起こしたときに宣言された「CISからMSへの転換」という以前の概念は、もはや当てはまりません。より正確には、CIS表現型から他のMS表現型への転換について話すことになります。[168]
参照
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