代謝性ミオパチー

代謝性ミオパチー
ATPの加水分解
骨格筋の収縮

代謝性ミオパチーは、主に筋肉に影響を与える生化学的代謝の欠陥によって生じるミオパチーです。これらは通常、エネルギーを生成する能力を妨げる遺伝的欠陥（先天性代謝異常）であり、筋肉細胞内のATP貯蔵量が低下します。^{[1] [2]}

代謝性ミオパチーは、一般的に遺伝性の遺伝子変異、つまり先天性代謝異常によって引き起こされます。（家畜では、獲得性環境性GSDはアルカロイドカスタノスペルミン中毒によって引き起こされます。）^[3]代謝性ミオパチーは、筋細胞内でのアデノシン三リン酸（ATP）の産生不足を引き起こします。^[4]

遺伝子変異は、通常、常染色体劣性遺伝パターンを持ち、遺伝することは非常にまれであり、さらにまれに、ランダムな新生遺伝子変異、または常染色体優性、X連鎖、またはミトコンドリアによって引き起こされることもあります。^[1]代謝性ミオパシーは、欠損した酵素または輸送タンパク質が属する代謝経路によって分類されます。代謝性ミオパシーの主なカテゴリは次のとおりです。^[5]

• 筋肉グリコーゲン貯蔵疾患(筋肉 GSD) および筋肉に影響を及ぼすその他の先天性炭水化物代謝異常 - 糖 (炭水化物) 代謝の欠陥。この欠陥は筋肉細胞の細胞質で発生します。
• 脂肪酸代謝障害（脂肪酸酸化障害、FAOD）—筋肉細胞に入るところから始まり、ミトコンドリア内で脂肪酸がアセチル CoA に変換されるまでの経路のどこかで脂肪（脂質）代謝に欠陥がある状態。この欠陥は、筋肉細胞の細胞膜、細胞質、ミトコンドリア膜、またはミトコンドリア内で発生します。
• ヌクレオチド代謝障害—プリンヌクレオチド回路酵素の欠陥（ AMPデアミナーゼ欠損症など）。^{[6]プリンヌクレオチド代謝は}タンパク質異化の一部であり、プリンヌクレオチド回路は筋細胞の細胞質内で起こります。
• ミトコンドリアミオパシー—脂肪酸酸化を除く、酸化リン酸化（クエン酸回路および電子伝達系を含む）のためのミトコンドリア酵素または輸送タンパク質の欠陥。筋細胞のミトコンドリア膜またはミトコンドリア内で発生します。

影響を受けた経路からより多くの ATP が必要な場合、ATP 不足が問題となり、症状が現れます。代謝性ミオパシーの患者は、次のような症状を経験することがよくあります。

• 運動不耐性、^[要出典]
• 異常な筋肉疲労（早期疲労および/または回復不能）、筋肉痛（筋肉痛）、運動中および/または運動後のけいれんまたは筋肉のこわばり、^[要出典]
• 息切れ（呼吸困難）、呼吸の速さ（頻呼吸）、激しい呼吸（過呼吸）、またはその両方（運動性過換気）^[要出典]
• 運動に対する不適切で速い心拍数（頻脈）^{[7] [8]}
• 運動に対する過剰な心肺反応（呼吸と心拍数の組み合わせ）（呼吸困難/頻呼吸/過呼吸と頻脈）^{[9] [10]}
• 運動誘発性筋原性高尿酸血症（運動誘発性アデニル酸キナーゼ反応およびプリンヌクレオチドサイクルを介した筋肉中のプリンヌクレオチドの分解の促進）^[要出典]
• 一過性の筋拘縮または偽性ミオトニア（何時間も続くひどいけいれんのようなもので、筋原性でEMGは無症状）^{[11] [8] [12]}
• 進行性の筋力低下が起こる可能性がある。^[要出典]
• 特にふくらはぎに偽運動症状（肥大または偽肥大）が現れることがある。 ^{[13] [14] [15] [16]}
• 赤褐色の尿（ミオグロビン尿）と筋肉組織の著しい破壊（横紋筋融解症）。^{[17] [18] [7]}

症状の程度は人によって大きく異なり、酵素または輸送タンパク質の欠陥の重症度に依存します。極端な場合には、横紋筋融解症を引き起こす可能性があります。^[19]また、経験する症状は、どの代謝経路が障害されているかによっても異なります。活動中および休息中の異なる時間帯に異なる代謝経路がATPを生成するため、活動の種類（無酸素または有酸素）とその強度（ATP消費レベル）だけでなく、どの代謝経路が障害されているかによっても異なります。^[要出典]

代謝性ミオパチーの患者の大多数は静的所見ではなく動的所見を示し、典型的には固定された筋力低下ではなく、運動不耐性、筋肉痛、運動時のけいれんを経験します。^{[1 ] [20 ]}しかし、代謝性ミオパチーの少数は運動不耐性ではなく固定された筋力低下を示し、炎症性ミオパチーまたは肢帯型筋ジストロフィーに似ています。静的徴候と動的徴候の両方が優勢になることはまれです。^{[1] [20]}

細胞レベルでは、代謝性ミオパチーでは、アデノシン三リン酸（ATP）を生成するのに必要な化学反応を妨げるある種の酵素または輸送タンパク質が欠如しています。^{[1] [17] ATPは、細胞内}エネルギー伝達の「分子通貨単位」と呼ばれることがよくあります。ATPが不足すると、筋細胞が正常に機能できなくなります。代謝性ミオパチーの人の中には、代替経路で十分なATPを生成する能力があるため、症状がまったく現れない人もいます（たとえば、 AMPデアミナーゼ欠損症の人の大半は無症状です^{[1] [21]}）。

H ₂ O + ATP → H ⁺ + ADP + P _i + エネルギー → 筋収縮^[22]

ATP は、次の 2 つのプロセスによる 筋肉の収縮に必要です。

1. まず、ATP は、筋肉の収縮の間に、輸送タンパク質がカルシウムイオンを筋細胞の筋小胞体(SR)に積極的に輸送する ために必要です。その後、神経信号が受信されると、SR のカルシウムチャネルが短時間開き、カルシウムが選択拡散 (ATP を使用しない) によって細胞質に流れ込みます。これは「カルシウムスパーク」と呼ばれます。カルシウムイオンが細胞質に拡散すると、筋原線維のミオシン鎖が露出し、ミオシン鎖がアクチンマイクロフィラメントを引っ張ります。筋肉が収縮し始めます。^[23]
2. 第二に、ミオシンが解放され再び引っ張られるためにはATPが必要であり、これによりスライディングフィラメントモデルとして知られる方法で筋肉がさらに収縮することができる。^[23]

ATP は筋肉の収縮によって大量に消費される。筋肉細胞における ATP の必要性は、死後短期間に死体に生じる筋肉の硬直である死後硬直という現象によって説明される。これらの筋肉では、ATP がすべて使い果たされ、ATP がこれ以上生成されないため、カルシウム輸送タンパク質は筋小胞体へのカルシウムイオンのポンプを停止し、カルシウムイオンは徐々に漏れ出す。これにより、ミオシンタンパク質はアクチンをつかんで一度引っ張るが、ATP がさらに供給されなければ、解放して再び引っ張ることはできない。したがって、筋肉は、ミオシンとアクチンの結合が壊れ始め、再び緩むまで、死んだ位置で硬直したままである。^[23]

代謝性ミオパシーの症状は、他の疾患の症状と混同されやすい。遺伝子配列研究が進むにつれて、非侵襲性の神経筋パネル DNA 検査が診断に役立つ可能性がある。より複雑な症例では、全ゲノム配列解析が必要となる。^[1] DNA 検査で結論が出ない場合 (陰性またはVUS )、正確な診断には筋生検が必要となる。単一の mtDNA 欠失を伴うミトコンドリアミオパシーでは、影響を受けていない組織では mtDNA が正常または正常に近いレベルを示すため、唾液や血液ではなく、影響を受けた筋肉組織から DNA を検査する必要がある。^{[1] [24] [25]}

クレアチンキナーゼ（CK）の血液検査は、組織破壊の兆候を調べるために通常の状況で行うことができますが、筋肉の破壊が起こっているかどうかを示すために心臓検査を追加することもできます。代謝性ミオパシーでは、ベースラインのCKは正常または上昇しています。^[8]疲労の原因が不明な場合は、他の疾患を除外するために筋電図検査（EMG）が行われることがあります。^[4]代謝性ミオパシーでは、EMGは正常またはミオパシーですが、自発的な活動は通常ありません。^[8]

運動負荷試験は、 GSD -V、その他のグリコーゲン症、ミトコンドリアミオパチーで見られる、運動に対する不適切な心拍数の上昇（洞性頻脈）の反応を判断するために使用できます。 ^{[7] [9] 12分間歩行試験（12MWT）は、マッカードル病（GSD-V）や}ホスホグルコムターゼ欠損症（PGM1-CDG/CDG1T/GSD-XIV）でも見られる「セカンドウィンド」を判断するためにも使用できます。 ^{[7] [26]}

心肺運動テストでは、心拍数と呼吸の両方を測定し、漸増運動中の酸素消費量（∆V'O _{2 /∆Work-Rate）を評価することができます。グリコーゲン症とミトコンドリアミオパチーの両方において、患者は対照群と比較して運動中の酸素消費量が増加しました。そのため、日常生活における最大以下の運動中に、一定の}V̇O ₂消費量に対してより少ない作業しか行うことができません。^{[9] [10]}

脂肪酸酸化障害（FAOD）では、安静時に心臓不整脈（一般的には様々な形態の頻脈だが、まれに伝導障害や急性徐脈）を示す患者もいれば、正常な心拍リズムを示す患者もいる。^[27]

一部のGSDおよびミトコンドリアミオパチーは、偽運動症状を呈することが知られている。マッカードル病（GSD-V）および遅発性ポンペ病（GSD-II）は、特にふくらはぎの筋肉が肥大することが知られている。^{[14] [15]}コリ/フォーブス病（GSD-III）は、胸鎖乳突筋、僧帽筋、大腿四頭筋、および大腿筋が肥大することが知られている。^{[13] [28] [29] [30]}肢帯型筋ジストロフィー1H型（2017年時点では、筋生検でミトコンドリアミオパチーの兆候が認められたためLGMDから除外されたが、まだ新しい命名法は割り当てられていない）^[31]も、ふくらはぎの筋肉が肥大することが知られている。^[32] 遺伝性乳酸アシドーシス（HML）もミトコンドリアミオパチーの一種で、一部の患者ではふくらはぎの筋肉が肥大します。^{[16] [33]}

血液検査では、安静時または運動誘発性のミトコンドリアミオパチーにおける乳酸アシドーシス（低pH）を伴うpHの異常が示されることがある。 ^[34]グリコーゲン貯蔵疾患では、一過性の運動誘発性アルカローシス（高pH）、高アンモニア血症、および筋原性高尿酸血症が示されることがある。^{[35] [36] [37] [38] [39]}非虚血性前腕運動負荷試験中、GSDでは血漿乳酸は通常上昇しない（安静時レベル以下に低下することがある）。ただし、乳酸産生が正常なホスホグルコムターゼ欠損症（GSD-XIV）^[39] 、機能ミオホスホリラーゼ-a欠損症（常染色体優性PYGM）^[40] 、ホスホリラーゼ-bキナーゼ欠損症（GSD-IXd）およびポンペ病（GSD-II）などのいくつかのGSDは除く。^[2]ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症（AMPD1欠損症）では、アンモニアの上昇は見られません。^[2]脂肪酸酸化障害の中には、乳酸アシドーシス、低ケトン性低血糖、高アンモニア血症を示すものもあれば、無症状のものもあります。^{[2] [41] [42]}

代謝性ミオパチーの異なるタイプを区別することは、ミオグロビン尿や運動不耐性など、各タイプの症状が類似しているため難しい場合があります。根本的な原因を特定するために、広範な運動関連の臨床検査を行う前に、患者が固定的（静的）症状を持っているか、運動誘発性（動的）症状を持っているか、運動関連の場合はどのような運動であるかを判断する必要があります。^[5]

身体の生体エネルギーシステムに関する適切な知識が必要である。 [ ^{8] [43]}

• 無酸素運動（筋肉の収縮による血流制限、酸素と血液中の燃料の不足、特に等尺性運動、および突然の強度の増加）と有酸素運動（血流制限なし）のどちらの状況が該当するか。
• 嫌気性代謝（ホスファゲンシステムと嫌気性解糖- 十分な血流があるかどうかに関係なく、酸素なしで生成される ATP は、高強度の活動やあらゆる活動の開始時に有用な ATP を迅速に生成します）対好気性代謝（酸化的リン酸化 - 酸素を使用して ATP が生成され、十分な血流が必要であり、ATP の生成には時間がかかりますが、より長い期間にわたって高収量で生成されます）
• ATP のさまざまな供給源 (ホスファゲンシステム、炭水化物代謝、脂質代謝[ケトーシスを含む]、タンパク質代謝[プリンヌクレオチド回路を含む]、酸化的リン酸化);
• 各ソースが ATP の生成を開始するまでにどれくらいの時間がかかるか。
• 各ソースが ATP を生成し続ける期間はどのくらいか。
• 各ソースの補充にはどのくらいの時間がかかりますか。
• 各ソースが生成できる ATP の量。
• 活動の強度に応じて、どの燃料源が主に使用されるかを判断します。

例えば、平地（傾斜なし）でのゆっくりしたペースでの歩行と速いペースでの歩行はどちらも有酸素運動ですが、速いペースでの歩行は強度が高いため、より多くの筋グリコーゲンを必要とします（これは、まだ「セカンドウィンド」を達成していない筋グリコーゲン症の人では運動不耐性の症状を引き起こします）。^{[11] [7] [18] [44]}

平地（傾斜なし）をゆっくり歩くとき、砂利や砂、長い草、雪、泥がある場合、または向かい風に向かって歩く場合、抵抗が加わるため（より多くの労力が必要）、筋グリコーゲンへの依存度も高まります。^{[7] [18]}これらの表面や氷などの他の表面では、滑ったり転んだりしないように身を守るために筋肉が緊張します（無酸素運動のため筋グリコーゲンが必要です）。^{[7] [18]}

筋グリコーゲン症の患者は、利用可能な生体エネルギーシステムを活用して活動適応を学習することで、健康的な運動生活を維持できます。活動の種類や元気があるかどうかに応じて、必要に応じてペースを落としたり、短時間休憩したりして、「ATP貯蔵庫」を空にしないようにします。^{[7] [18]}

代謝性ミオパチーの症状は様々で、乳児期に発症した場合が最も重篤です。若年成人または成人期まで代謝性ミオパチーを発症しない人は、食事や運動を変えることで改善できる、より治療可能な症状を示す傾向があります。^[19]成人発症型とされる代謝性ミオパチーは、必ずしも乳児期に発症しなかったわけではなく（生まれつきの代謝異常です）、成人期まで医療専門家の注意を必要とするほど重篤な症状を示さなかった（横紋筋融解症、長年の反復外傷による固定した筋力低下、または症状を悪化させる運動不足の成人生活による筋肉の衰えなどの重篤な症状）ため、より正確に言えばよいかもしれません。^[要出典]

これらの疾患は稀なため、誤診されることが非常に多く、複数回誤診されることさえあります。^{[11] [47] [43] [48]}正しい診断が下されると、成人になって振り返ってみると、子供の頃から症状があったが、成長痛や怠惰として片付けられたり、もっと運動する必要があると言われたりしていました。^{[43] [47] [11]筋}グリコーゲン症のように症状が動的（運動誘発性）な場合は特に診断が困難です。^{[11] [20] [43]}診療室で座っている（安静時）か、数秒しか続かない運動（ホスファゲン系の時間制限内）をしていると、患者は目立った異常（筋肉疲労、けいれん、息切れなど）を示さないでしょう。^[要出典]

短時間またはわずかに心拍数が上昇した場合（部屋を横切った後や診察台に上がった後に座ったときに測定した心拍数）、これは運動による筋細胞の ATP 不足による不適切な心拍数の上昇ではなく、不安や病気によるものと考えられる。重篤な症状（肝腫大、心筋症、低血糖、乳酸アシドーシス、ミオグロビン尿、横紋筋融解症、急性コンパートメント症候群、腎不全など）がない場合、安静時の患者が完全に正常に見える場合、医療専門家が何年も病気に気付かないのは当然である。^[要出典]

影響を受ける酵素に応じて、高タンパク質または低脂肪の食事と軽い運動が推奨される場合があります。代謝性ミオパシーの患者は、運動中に筋肉の急性分解を予防するために医師に相談して治療計画を立てることが重要です。運動中に筋肉タンパク質が血流に放出され、腎臓に損傷を与える可能性があります。^[4]

ケトン食はPDH欠損症の中枢神経症状に顕著な効果があり、複合体I欠損症にも試みられています。^[49]ケトンは酸化リン酸化のためにアセチルCoAに容易に変換されますが、遊離脂肪酸はアセチルCoAに変換されるまでに数分かかるため、ケトン食はマッカードル病（GSD-V ）に有益であることが実証されています。 ^[46] 2022年現在、ケトン食とマッカードル病（GSD-V）に関する別の研究が進行中です。^[50]

マッカードル病（GSD-V）の場合、「セカンドウィンド」を利用して筋肉を有酸素的に鍛える定期的な有酸素運動と、筋肉損傷を起こさないように活動適応に従う無酸素運動は、運動不耐性症状の改善と全体的な健康の維持に役立ちます。^{[7] [11] [51] [52]研究では、定期的な低中程度の有酸素運動は、マッカードル病患者の最大出力、最大酸素摂取量（} VO2_ピーク）を増加させ、心拍数を低下させ、血清CKを低下させることが示されています。^{[51] [52]}

患者が筋肉痛、筋肉疲労、またはけいれんの症状を経験するかどうかに関係なく、トレッドミルで同じ速度を維持しながら心拍数の増加が低下の兆候によって、セカンドウィンドが達成された現象が実証されます。 ^{[52] [43]}活動していない患者は、低中程度の有酸素運動（ウォーキングまたは早歩き）中に典型的な症状の緩和と心拍数の増加の低下の兆候によって実証されたセカンドウィンドを経験しました。 ^{[52] [43]}逆に、定期的に活動している患者は、低中程度の有酸素運動（ウォーキングまたは早歩き）中に典型的な症状を経験しませんでしたが、心拍数の増加が低下の兆候によってセカンドウィンドを示しました。^{[52] [43]}定期的に活動している患者の場合、典型的な症状とその緩和、およびセカンドウィンドを示す心拍数の増加の低下の兆候の両方を経験するには、より激しい運動（非常に早歩き/ジョギングまたはサイクリング）が必要でした。^{[52] [43]}

• アメリカのテレビ番組「診断」の第 1 話「探偵の仕事」では、運動能力の高い 23 歳の看護学生、エンジェル・パーカーが、長時間の運動後に極度の筋肉疲労、痛み、けいれんを経験し、時にはその後に尿が濃くなり (ミオグロビン尿)、CK が上昇する (横紋筋融解症) 。これらの症状により、彼女は何時間も動けなくなることがある。彼女は子供の頃から筋肉痛を経験しており、「成長痛」と称していた。彼女が初めて入院したのは 14 歳のときで、耐え難い脚の痛みで夜中に目が覚め、激しい痛みで抑えきれないほど泣いていた。ミオグロビン尿症と横紋筋融解症で何度も入院し、多くの誤診や、症状を説明できない多くの異なる医師や検査を受けた後、番組の遺伝子配列解析の助けを借りて、彼女がCPT-II 欠乏症(脂肪酸代謝障害) にかかっていることが確認された。^{[53] [54]}
• 2010年、筋グリコーゲン貯蔵病患者のための初のウォーキングコースであるウォーク・オーバー・ウェールズ^{（WoW）が、参加者に活動の適応を教え、情報を交換し、一般の認識を高めるために開催されました。アンドリュー・ウェイクリンが率いるこのコースには、ステイシー・リーズン、ダン・チェンバース、アンディ・ウィリアムズ、チャールトン・シアー、ロス・クインリバン博士など、世界中から参加者が集まりました。 [55] [56]}グレート・オームからカーディフ湾まで、32日間で210マイル（338 km）を歩き、スノードニア国立公園、カンブリア山脈、ブレコン・ビーコンズ国立公園を通り、約35,000フィート（10,700メートル）を登りました。それ以来、多くのウォーキングコースが開催され、国際的な場所での参加者も増えています。^{[57] [58]}
• アメリカの詩人で平和活動家のマティー・J・T・ステパネク（1990年 - 2004年）は、13歳で自律神経失調症ミトコンドリアミオパチーで亡くなった。この遺伝性疾患は筋力低下を引き起こし、心拍数、呼吸、血圧、消化に障害をもたらす。兄姉は彼に先立たれ、母親（当時44歳）が1992年に同じ疾患の晩発型と診断された。^[59]
• イギリスの博物学者で生物学者のチャールズ・ダーウィン（1809-1882）は、 MELAS症候群（ミトコンドリアミオパチー）であったと推測される慢性疾患を患っていました。 ^[60]

• 生体エネルギーシステム
• 運動不耐性 § ATPリザーバーの低下
• 運動強度 § 消費燃料
• プリンヌクレオチド回路 § 病理（ATP リザーバーが低い、ADP>ATP、↑AMP）
• 頻脈 § 洞性頻脈（運動に対する不適切な心拍数の急速な反応）
• IST § 鑑別診断（不適切洞性頻脈）
• セカンドウィンド（運動現象）
• 先天性炭水化物代謝異常
• 脂肪酸代謝障害（脂肪酸酸化障害、FAOD）
• ミトコンドリアミオパチー
• AMP デアミナーゼ欠損症（ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、MADD）

• IamGSD — 国際筋グリコーゲン貯蔵疾患協会
• マッカードルと一緒に歩く — IamGSD ビデオ
• EUROMAC の紹介 — マッカードル病と、マッカードル病およびその他の稀少な糖原病患者の EUROMAC レジストリに関するビデオ