プロタンパク質転換酵素

プロタンパク質転換酵素（PPC）は、他のタンパク質を活性化するタンパク質ファミリーです。多くのタンパク質は、その活性を阻害するアミノ酸鎖を含んでいるため、最初に合成されたときには不活性です。プロタンパク質転換酵素は、それらの鎖を除去し、タンパク質を活性化します。典型的なプロタンパク質転換酵素はフーリンです。^[1]プロタンパク質転換酵素は、コレステロール合成など、多くの重要な生物学的プロセスに関与しているため、医学的意義があります。^[2]プロタンパク質転換酵素阻害剤と呼ばれる化合物は、その作用を阻害し、標的タンパク質が活性化するのを阻害することができます。多くのプロタンパク質転換酵素、特にフーリンとPACE4は、ウイルス感染、炎症、高コレステロール血症、癌などの病理学的プロセスに関与しており、これらの疾患のいくつかの治療標的として想定されています。^[3]

プロホルモン変換の現象は、1967年にインスリンの生合成を調べていたドナルド・F・シュタイナーによって発見されました。 ^[4]同時に、羊の下垂体でβ脂肪栄養ホルモン（βLPH）の化学配列決定を行っていたミシェル・クレティエン博士は、別のホルモンであるメラノサイト刺激ホルモン（βMSH）の配列を決定しました。 ^[5]これは、一次タンパク質配列レベルで、ペプチドホルモンがより大きなタンパク質分子内に見つかる可能性があるという化学的証拠でした。原因となる酵素の正体は、数十年にわたって明らかではありませんでした。1984年、ジェレミー・ソーナーの研究室で働いていたデビッド・ジュリアスが、 Kex2遺伝子の産物がアルファ因子交配フェロモンの処理に関与していることを特定しました。ロバート・フラーは、ソーナーと共同で、1989年にKex2相同Furin遺伝子の部分配列を特定しました。1990年に、シュタイナーグループ、ナビル・セイダと共同研究者、ウィム・JM・ファン・デ・ヴェンと共同研究者、池原幸雄と共同研究者、ランドール・カウフマンと共同研究者、ゲイリー・トーマスと共同研究者、中山和久と共同研究者によってヒトKex2相同遺伝子がクローン化されました。

最もよく知られているPPCの1つはフーリンです。フーリンはセリンエンドプロテアーゼで、Arg-X-X-ArgやLys/Arg-Argなどのモチーフにある塩基性残基のカルボキシ末端にあるタンパク質前駆体を切断します。切断により通常はプロタンパク質が活性化されますが、活性を不活性化または変更することもできます。そのため、がんを含む多くの生理学的プロセスや病理においてフーリンが重要な役割を果たしていることは驚くことではありません。^[6]その基質には、プロ副甲状腺ホルモン、形質転換成長因子ベータ1前駆体、プロアルブミン、プロベータセクレターゼ、膜1型マトリックスメタロプロテアーゼ、プロ神経成長因子のベータサブユニット、フォンヴィレブランド因子などがあります。フーリンのようなプロタンパク質転換酵素は、RGMc（ヘモジュベリンとも呼ばれる）の処理に関与していることが示されています。 GanzグループとRotweinグループはともに、50kDaのHJVを、保存された多塩基RNRR部位で切断されたCOOH末端を持つ40kDaのタンパク質に変換するのは、フーリン様プロタンパク質変換酵素（PPC）であることを実証した。これは、げっ歯類とヒトの血液中に見られるHJV/ヘモジュベリン（s-ヘモジュベリン）の可溶性形態を生成する潜在的なメカニズムを示唆している。^{[7] [8]}

ペプチドホルモンと神経ペプチドの前駆体の処理に特化した 2 つのプロタンパク質転換酵素は、この分野では「プロホルモン転換酵素」としても知られています。「プロホルモン転換酵素」と「プロタンパク質転換酵素」はどちらも「PC」と略されます。PC1 (PC3 とも呼ばれ、一般的には PC1/3 と呼ばれます) と PC2 は、生物活性ペプチド前駆体のペアになった基本残基の処理に関与する主要な酵素です。^{[9] PC1/3 と PC2 は、ほとんどの神経ペプチドとペプチドホルモンを直接生成するのではなく、リジンおよび/またはアルギニン残基の C 末端延長を含む中間体を生成します。これらは、その後}カルボキシペプチダーゼ E によって除去されます。

現在の科学的証拠は、プロタンパク質転換酵素の発現の上方制御と下方制御の両方が、婦人科腫瘍で起こる複数の変化の一部であることを示しています。PCは、接着分子、メタロプロテアーゼ、ウイルスタンパク質など、婦人科癌の進行に関与する重要な基質を活性化します。実験的証拠は、婦人科癌におけるPCの慎重な標的化が、腫瘍の進行を阻止するための実行可能な戦略となる可能性があることを示唆しています。^[10] PCSK9 の変異体は、循環コレステロールを減少または増加させることができます。フーリンはいくつかの異なるウイルスタンパク質の活性化に役割を果たしており、フーリンの阻害剤は抗ウイルス剤として研究されてきました。

Kex2は、1992年にCharles BrennerとRobert Fullerによって初めて精製され、特徴付けられました。^{[11] Kex2の結晶構造は、} Dagmar Ringe、Robert Fuller、Gregory Petsko が率いるグループによって解明されました。Furinの結晶構造は、Manual ThanとWolfram Bodeが率いるグループによって決定されました。Kex2とFurinの主な特徴は、サブチリシン関連の触媒ドメイン、迅速なアシル化のために切断可能な結合のアミノ酸アミノ末端がアルギニンである必要がある特異性ポケット、および生合成に必要なサブチリシンドメインのカルボキシ末端のPドメインです。

現在までに、機能や組織分布が異なる9種類のPCSKが存在します。^[12]多くの場合、異なるグループによる同時期に発見されたため、同じPCSKに複数の名前が付けられています。混乱を軽減するために、PCSKの接頭辞に適切な数字の接尾辞を使用する傾向があります。^[13]

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• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるプロタンパク質 + 変換酵素