肝類洞内皮細胞

肝類洞内皮細胞（LSEC ）は、肝臓内の最も細い血管である肝類洞の内壁を形成しています。LSECは、特徴的な形態と機能を持つ高度に特殊化された内皮細胞であり、網内系（RES）の重要な構成要素です。

LSECは肝細胞全体の体積の約3％を占めるにすぎないが、正常な成人の肝臓におけるその表面積は約210 m ²で、テニスコートとほぼ同じ大きさである。^{[ 1 ]}

LSECの構造は他の内皮細胞とは異なります。細胞には直径100～150nmの多数の開口部、すなわち窓 があります。窓はLSEC表面の20%を占め、「篩板」と呼ばれるグループに配列されています。^{[ 2 ]}窓は類洞内腔とディッセ腔の間の液体を濾過し、肝細胞と類洞内腔間のリポタンパク質輸送に不可欠です。^{[ 3 ]} LSECには組織化された基底膜がありません。^{[ 4 ]} LSECは肝臓の総量の45%と17%のピノサイトーシス小胞とリソソームを含み、他の2つの主要な肝細胞であるクッパー細胞と肝細胞と比較して、膜単位あたり2倍の数のクラスリン被覆ピットを含んでおり、 ^{[ 5 ]} LSECの高いクラスリン媒介エンドサイトーシス活性を反映している。

LSECは血液由来の老廃物の除去において中心的な役割を果たします。これらの細胞は、老廃物分子の極めて迅速な細胞内取り込みを媒介するエンドサイトーシス受容体を発現します。ラットでは、LSECがスカベンジャー受容体（SR）クラスA、B、E、およびHを発現することが示されています。 ^{[ 6 ]}後者は、LSECではスタビリン-1（SR-H1）およびスタビリン-2（SR-H2）として存在します。肝臓では、LSEC上で最も重要なSRであるスタビリン-2がこれらの細胞に特異的に発現しています。さらに、LSECはマクロファージマンノース受容体（MMR）^{[ 7 ]}およびFcγ受容体IIb2（FcγRIIb2）^{[ 8 ]}も高レベルで発現しており、これらは2つのスタビリンと同様にクラスリン媒介エンドサイトーシスにおいて非常に活性が高いです。 LSEC上のその他の重要な受容体としては、L-SIGN（肝臓/リンパ節特異的ICAM-3結合非インテグリン）^{[ 9 ]} 、 LSECtin（肝臓およびリンパ節類洞内皮細胞C型レクチン）^{[ 10 ]} 、 Lyve-1（リンパ管内皮ヒアルロン酸受容体-1）^{[ 11 ]} 、およびLRP-1（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1）^{[ 12 ]などがある。}

LSECが血液由来の老廃物を除去する能力を持つことから、これらの細胞は自然免疫において重要な役割を担っている。エンドサイトーシス受容体FcγRIIb2やパターン認識受容体（PRR）（Toll様受容体（TLR）、MMR、SRなど）などの受容体が豊富に発現していること、またインフラマソーム分子NLRP-1、NLRP-3、AIM2 ^{[ 13 ]}の発現が高いことは、LSECの自然免疫機能を示唆している。さらに、LSECは適応免疫の特徴も示し、肝臓の免疫寛容に寄与している。^{[ 14 ]}

LSECは、類洞閉塞症候群（SOS、旧称肝静脈閉塞症、VOD）と呼ばれる病態において、最初に損傷を受ける標的となることがある。類洞閉塞症候群は、類洞の変化によって肝細胞の低酸素症、肝機能障害、門脈循環の障害を引き起こす可能性があると説明されている。SOSの主な原因は、ピロリジジンアルカロイドの食事摂取、いくつかの化学療法薬による治療、およびアセトアミノフェンである。^{[ 22 ]}さらに、LSECは（一般的に望ましくない）高分子化合物やナノ製剤の能動的な血液クリアランスに特化しているため（7）、これらの細胞はオフターゲットメカニズムによって容易に中毒を起こし、その結果として肝毒性を引き起こす可能性がある。^{[ 23 ]}

正常なLSECのターンオーバーは、肝臓常在性のLSEC前駆細胞集団によって維持されています。さらに、骨髄由来細胞の動員は、必要に応じてLSEC集団を補充するのに貢献します。^{[ 24 ]}

19 世紀末から 20 世紀初頭にかけて、研究者たちは、静脈内投与されたコロイド状生体染色剤が、いくつかの組織の類洞を覆う細胞に強く蓄積することを観察し、肝類洞の沿岸細胞で最も多く取り込まれることを発見した。これらの非常に活発な血液クリアランス細胞は、まとめて「網内系」、または RES と呼ばれた。^{[ 25 ]}数十年間、RES を構成する細胞は単核食細胞系(MPS) のマクロファージであると考えられていた。そのため、循環老廃物の肝臓でのクリアランスは、肝臓マクロファージ、またはクッパー細胞によるものと考えられていた。^{[ 26 ]}しかし、100 ～ 140 年前に行われた元の生体染色実験の最近の再調査により^{[ 27 ]} 、生体染色剤は主に LSEC に蓄積することが結論付けられた。 LSECとクッパー細胞は肝臓の血液クリアランス過程において相補的な役割を果たしていることがますます認められており、これは老廃物除去の二重細胞原理と呼ばれている（6）：LSECはクラスリン介在エンドサイトーシスによって約200 nm未満の高分子やナノ粒子を除去する一方、クッパー細胞は貪食によって200 nmを超える より大きな粒子を除去する。 

すべての脊椎動物は、高分子やナノ物質の血液除去に非常に活発な内皮細胞群を保有している。これらの細胞の大部分は、陸生脊椎動物（哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類）の肝臓類洞に存在する。しかし、硬骨魚類では、これらの特殊な内皮細胞は、魚種によって心臓心内膜または腎臓類洞内皮細胞に存在する。軟骨魚類と無顎魚類では、これらの内皮細胞は鰓毛細血管の内壁を構成する。スカベンジャー内皮細胞（SEC）という名称は、血液除去に特化した脊椎動物の内皮細胞を指すために作られた。^{[ 28 ]}したがって、哺乳類やその他の陸生脊椎動物のLSECは、脊椎動物SECファミリーの一員である。

• 網内系

• VBRGにおける肝臓研究：肝臓類洞内皮細胞生物学