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| エイリアス | KLF2、 LKLF、クルッペル様因子 2、クルッペル様因子 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602016; MGI : 1342772;ホモロジーン: 133978;ジーンカード：KLF2; OMA :KLF2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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クルッペル様因子2（KLF2）は、肺クルッペル様因子（LKLF）としても知られ、ヒトでは19番染色体のKLF2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]これはジンクフィンガー転写因子のクルッペル様因子ファミリーに属し、肺の発達、胎児の赤血球生成、上皮の完全性、T細胞の生存率、脂肪形成など、人体のさまざまな生化学的プロセスに関与しています。[7]
発見
赤血球クルッペル様因子（EKLFまたはKLF1）は、最初に発見されたクルッペル様因子です。これは、高度に保存されたCACCCドメインに結合して、胎児ヘモグロビン（ヘモグロビンF）から成人ヘモグロビン（ヘモグロビンA）遺伝子発現への切り替えを促進するため、胎児赤血球生成にとって不可欠です。 [8] マウスの胚におけるEKLFの 除去は致死的な貧血表現 型を生み出し、胎生14日目までに死に至ります。また、自然変異はヒトにおいてβ+サラセミアを引き起こします。[9]しかし、EKLF欠損マウスでは胚ヘモグロビンおよび胎児ヘモグロビン遺伝子の発現は正常であり、ヒトのβグロビン遺伝子座のすべての遺伝子がCACCC要素を示すため、研究者は他のクルッペル様因子の探索を始めました。[10]
KLF2は、成体マウスの肺で高発現していることから当初は肺クルッペル様因子と呼ばれていましたが、1995年にEKLFのジンクフィンガードメインをハイブリダイゼーションプローブとして使用して初めて単離されました。[11]マウス線維芽細胞でのトランス活性化 アッセイにより、KLF2は、EKLFの結合部位であることが示されたCACCC配列を含むβグロビン遺伝子プロモーターに結合することも確認され、KLF2がクルッペル様因子ファミリーのメンバーであることが確認されました。[11]それ以来、他の多くのKLFタンパク質が発見されています。
構造
KLFファミリーの主な特徴は、タンパク質のC末端に位置する、長さが21または23アミノ酸残基の3つの高度に保存されたシステイン2 /ヒスチジン2ジンクフィンガーの存在です。これらのアミノ酸配列はそれぞれ、 2つのシステイン残基と2つのヒスチジン残基の間に配位した単一の亜鉛イオンをキレートします。これらのジンクフィンガーは、保存された7アミノ酸配列、T G E K P ( Y / F )Xによって結合しています。ジンクフィンガーにより、すべてのKLFタンパク質がCACCC遺伝子プロモーターに結合できるため、さまざまな機能を果たす可能性がありますが（ジンクフィンガーとの相同性の欠如のため）、すべて同様の結合ドメインを認識します。[7]
KLF2もこれらの構造的特徴を示す。mRNA転写産物の長さは約1.5キロベースで、37.7kDaのタンパク質には354個のアミノ酸が含まれている。[11] KLF2はN末端でEKLFと相同性があり、プロリンに富んだ領域が転写活性化ドメインとして機能すると推定されている。[11]
遺伝子発現
KLF2は最初に発見され、成体マウスの肺で高度に発現していますが、胚発生中に一時的に赤血球細胞、内皮、リンパ球、脾臓、白色脂肪組織でも発現しています。[7] [11]内皮では胎生9.5日目に早くも発現しています。
KLF2は赤血球細胞において特に興味深い発現プロファイルを持っています。原始的および胎児の決定的赤血球細胞では最小限に発現していますが、成人の決定的赤血球細胞、特に前赤芽球、多染性および正染性正芽球では高度に発現しています。[12]
マウスノックアウト
胚性幹細胞の相同組み換えにより、 KLF2欠損マウス胚が生成された。胚の血管形成と血管新生は正常であったが、胚発生 14.5 日目に重度の出血により死亡した。血管は形態異常を示し、薄い中膜と破裂につながる動脈瘤の拡張が見られた。大動脈血管平滑筋細胞は正常な中膜に組織化できず、周皮細胞の数は少なかった。これらのKLF2欠損マウスは、胚発生中の血管安定化におけるKLF2の重要な役割を実証した。 [13]
KLF2欠損胚は致死性があるため、肺の発達や機能など、出生後の正常な生理機能におけるKLF2の役割を調べることは困難である。 [14]
関数
肺の発達
KLF2欠損マウスの胚から摘出され、正常な気管支樹から培養された肺芽。KLF2欠損胚で通常観察される胚致死を回避するために、 KLF2ホモ接合ヌルマウス胚性幹細胞が構築され、キメラ動物の作製に使用された。これらのKLF2欠損胚性幹細胞は、骨格筋、脾臓、心臓、肝臓、腎臓、胃、脳、子宮、精巣、皮膚の発達に大きく貢献するが、肺の発達には貢献しない。これらの胚の肺は、肺の発達の末期の管状段階で停止しており、腺房細管は拡張していない。対照的に、野生型の胚は、肺胞が拡張した状態で肺の発達の嚢状段階で生まれる。これは、KLF2 が妊娠後期の肺の発達に必要な重要な転写因子であることを示唆している。[7]
胎児期赤血球生成
KLF2は現在、胚性赤血球生成、特に胚および胎児のβ様グロビン遺伝子発現の制御において重要な役割を果たしていると考えられています。マウスの KLF2欠損胚では、原始赤血球細胞で通常発現するβ様グロビン遺伝子の発現が大幅に減少しましたが、成体のβグロビン遺伝子発現は影響を受けませんでした。[15]
ヒトβ様グロビン遺伝子発現におけるKLF2の役割は、マウスKLF2欠損胚にヒトβグロビン遺伝子座を導入することでさらに解明された。KLF2は、 εグロビン（胎児ヘモグロビンに存在）およびγグロビン（胎児ヘモグロビンに存在）遺伝子発現に重要であることがわかった。しかし、以前と同様に、KLF2は成人βグロビン遺伝子発現には関与しておらず、これはEKLFによって制御されている。 [15]
しかし、KLF2とEKLFは、胎児の赤血球生成において相互作用することがわかっています。マウスの胎児でKLF2とEKLFの両方を欠失させると、どちらか一方を欠失させた場合よりも早く、胎児10.5日目に致命的な貧血を引き起こします。これは、KLF2とEKLFが胎児および胎児のβ様グロビン遺伝子発現において相互作用していることを示しています。 [16]条件付きノックアウトマウスを使用して、KLF2とEKLFの両方がβ様グロビンプロモーターに直接結合することが示されている。[17] また、KLF2とEKLFが、胎児前赤芽球におけるαグロビンとβグロビンの遺伝子発現に関連する転写因子であるMycプロモーターに相乗的に結合することを示す証拠もあります。[18]
内皮生理学
KLF2の発現は、正常な内皮細胞の血流によって引き起こされるのと同様に、流体の層流 せん断応力によって誘導される。[19] [20]
これにより機械受容チャネルが活性化され、次に 2 つの経路が活性化されます。1つはKLF2遺伝子発現をアップレギュレーションする転写因子MEF2を活性化するMEK5 / ERK5経路、もう 1 つはKLF2 mRNAの安定性を高めるPI3K阻害です。TNFαやIL-1βなどのサイトカインが受容体に結合すると転写因子p65が活性化され、これもKLF2発現を誘導します。KLF2 は内皮細胞で 4 つの重要な機能を果たします。
- 転写共役因子p300によるp65の活性化を阻害することにより、内皮細胞接着分子をコードする遺伝子であるVCAM1およびSELEの発現がダウンレギュレーションされ、リンパ球および白血球の活性化が減少し、炎症が減少する。
- THBD（トロンボモジュリン）とNOS3（内皮型一酸化窒素 合成酵素）の発現をアップレギュレーションし、抗血栓効果を発揮します。
- KLF2はNOS3とNPPC（ナトリウム利尿前駆ペプチドC）のアップレギュレーションを通じて血管拡張作用を有する。
- KLF2はVEGFR2 （VEGF受容体2）の発現も阻害し、抗血管新生効果を有する[21]
このように、KLF2は正常な内皮生理学を調節する上で重要な役割を果たしている。骨髄特異的KLF2は動脈硬化において保護的な役割を果たすと仮定されている。[22] KLF2によって誘導される内皮細胞の遺伝子発現変化は、動脈硬化を予防することが実証されている。[20]
T細胞の分化
KLF2はTリンパ球の 分化において重要な機能を持つ。KLF2がないとT細胞は活性化されアポトーシスを起こしやすくなることから、KLF2はT細胞の静止と生存を制御していると考えられる。[7] KLF2欠損胸腺細胞は胸腺からの移動や成熟T細胞への分化に必要なスフィンゴシン1リン酸受容体1などのいくつかの受容体も発現しない。[23]
脂肪形成
KLF2は脂肪細胞分化の負の調節因子である。KLF2は前脂肪細胞で発現するが成熟脂肪細胞では発現せず、プロモーター活性を阻害することでPPAR-γ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）の発現を強力に阻害する。これにより前脂肪細胞から脂肪細胞への分化が妨げられ、脂肪形成が妨げられる。[24]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における KLF2+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザにおける KLF2 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける KLF2 ヒト遺伝子の詳細。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。