化学的忌避

中枢神経系の発達中、化学運動因子は、成長中の軸索を引き寄せたり反発させたりすることで、神経細胞の局在に影響を与える。^{[ 3 ]}この状況依存的な双方向性のメカニズムは、生体内で研究できる化学反発の貴重なモデルとして機能する。^{[ 1 ]}さらに、化学反発は白血球の運動性を調節する上で重要なメカニズムである可能性が高いという証拠が増えている。^{[ 4 ]}ネトリン、セマフォリン、スリットリガンド、エフリン など、神経細胞の移動に影響を与える多くの化学反発物質は、最近、免疫細胞の運動性に関与していることが示唆されている。^{[ 1 ]}例えば、軸索化学反発を媒介するスリットタンパク質は、化学誘引物質に対する白血球の方向性移動を阻害することも示されている。^{[ 5 ]}他の因子も免疫細胞に対して化学的忌避効果をもたらす可能性があり、これらの阻害効果は組織の微小環境によって調節される可能性がある。

特定の身体組織は、炎症性免疫反応を起こさずに抗原に耐えることができる。^{[ 6 ]}免疫特権は、炎症反応中に深刻な損傷を受ける可能性のある最も重要な感覚器官や生殖器官を保護するための進化的な適応であると考えられている。^{[ 7 ]}これらの部位は、免疫細胞がアクセスできないように物理的に隔離または分離されていることが多いが、そのような環境には機能的に重要な独自の特性があり、標的領域から免疫細胞を遠ざけるために再現できる可能性がある。既知の免疫特権部位には、以下が含まれる。

1. 脳と中枢神経系
2. 目
3. 胎盤と胎児
4. 睾丸

免疫抑制療法の候補を検討する際には、免疫特権部位に特有の特性を真剣に考慮する必要がある。これらの特性には以下が含まれる。

1. 古典的MHCクラスIA分子の発現が低い。
2. 免疫調節性非古典的MHCクラスIB分子の発現。
3. 補体活性化を阻害する表面分子の発現増加。
4. TGF-βなどの免疫抑制性サイトカインの局所産生
5. 神経ペプチドの存在。
6. Fasリガンドの発現は、Fasを発現するリンパ球の侵入を制御する。

T細胞は、活性化後も発達を続ける能力があるため、適応免疫系の最も重要な構成要素の1つです。 ^{[ 8 ]}時期尚早な活性化を防ぐためには、T細胞は、潜在的に活性化因子（抗原、サイトカイン、ステロイド、受容体拮抗薬、接着分子など）から完全に隔離された環境で成熟する必要があります。^{[ 9 ]}その結果、T細胞は骨髄で形成され、その後、抗原のない環境で成熟できる胸腺皮質に移動します。胸腺は、免疫系で独自の役割を果たす複数の異なるT細胞サブセットの分化をサポートします。たとえば、Tヘルパー細胞、 T細胞傷害性細胞、Tメモリー細胞、Tサプレッサー細胞はすべて胸腺で発生し、免疫応答中に体の他の場所で機能を果たすために胸腺を離れる必要があります。^{[ 10 ]} Tリンパ球形成系のin vitroモデルでは、成熟T細胞の遊走は、Gタンパク質共役受容体を介して胸腺器官内で生成された化学運動性因子からの免疫反発の結果として起こることが明らかになっている。^{[ 11 ]}

病原体は、宿主の免疫細胞の動員を阻止するために様々な回避戦略を進化させており、その中には免疫反発に関連するものもある。^{[ 12 ]}例えば、一部の微生物は、免疫応答が活性化していない免疫特権組織を積極的に探し出して感染する。^{[ 13 ]}また、宿主の正常な免疫系応答を妨害する免疫調節タンパク質を産生する微生物もある。 ^{[ 14 ]}これらのタンパク質は、宿主の要素を調節することによって機能する。

1. 補体系と炎症反応^{[ 15 ]}
2. サイトカインネットワーク^{[ 16 ]}
3. 抗原処理および提示経路^{[ 17 ]}

歴史的に、免疫調節タンパク質の活性部位は、従来の免疫療法の関連標的を示唆してきた。^{[ 18 ]}現在のパラダイムでは、これらの標的は革新的な免疫反発療法の可能性も秘めている。^{[ 1 ]}

がん細胞は免疫細胞の化学反発を利用して、免疫細胞による認識と破壊を回避します。^{[ 19 ]} 標的免疫応答がなければ、がん細胞は増殖し、転移することさえあります。腫瘍がこのように巧みに応答を回避するために分泌するケモカインを調査する研究が行われてきました。^{[ 20 ]}ある研究では、SDF-1の高発現がMHCクラスI分子のダウンレギュレーションの原因であり、腫瘍抗原の認識を著しく阻害することが示されました。^{[ 21 ]} SDF-1の高活性に関するさらなる調査では、腫瘍が最終的に腫瘍特異的リンパ球の反発によって免疫特権部位を確立することが示されています。^{[ 22 ]}

臨床的に関連性の高い可能性のある癌ケモカインには以下が含まれる。

1. IL-8：多くの癌がIL-8を産生および発現することがわかっています。IL-8のCXCR1およびCXCR2受容体への結合は、腫瘍の確立と関連付けられています。^{[ 23 ]}
2. SDF-1：他の癌ではSDF-1が高レベルで発現しており、腫瘍の増殖を促進し、正常な免疫細胞の輸送を阻害する。^{[ 24 ]}

炎症は、感染や刺激に対する免疫系の最初の反応の1つです。この反応は、損傷した細胞から放出される化学因子によって刺激されます。これらの化学因子は、痛覚受容体を感作し、その部位の血管を拡張させ、食細胞を引き寄せることによって、関連するすべての炎症症状を引き起こします。^{[ 25 ]}

好中球は最初に現場に到着し、他の白血球やリンパ球を呼び寄せる因子を放出することで免疫系の他の部分を活性化します。他の自然免疫白血球には、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好酸球、好塩基球、マクロファージ、樹状細胞などがあります。これらの細胞は協調して機能し、感染を引き起こす可能性のある病原体を特定して排除します。^{[ 25 ]}

第一応答者として、自然免疫細胞は特異性を持つ余裕がなく、異物に対して一般的な方法で反応しなければならない。^{[ 26 ]}例えば、好中球は顆粒内に毒性物質を含み、病原体を殺したり、その増殖を阻害したりする。これらの細胞は、過酸化水素、活性酸素ラジカル、次亜塩素酸塩などの強力な酸化剤を放出することで病原体を攻撃する。^{[ 25 ]}この攻撃は細菌や真菌に対しては効果的だが、周囲の宿主組織に意図せず深刻な損傷を与える可能性がある。自然免疫細胞の調節異常は、炎症状態の蔓延に重要な役割を果たしている。

化学的忌避作用は、望ましくない炎症反応の予防または解消のための実用的な治療法として現在研究されている。化学的忌避剤は、免疫細胞に化学信号を伝え、標的部位や組織から離れるように指示することで、組織を正常な状態に戻す働きをする。

移植医療における化学忌避療法の目的は、移植片拒絶を予防するために持続的かつ部位特異的な無反応性を獲得することである。^{[ 27 ]}現在の治療法は、免疫応答を無差別に抑制することによって拒絶制御を達成している。このアプローチでは、免疫抑制によって得られる利点は、患者の致命的な日和見感染症のリスクを高めることによって相殺される。ドナー組織による化学忌避物質の構成的発現が実現可能であれば、同種移植片に対して誘導可能な免疫特権部位が作られ、移植片拒絶予防のための効果的な代替治療となるだろう。^{[ 28 ]}

白血球は、状況によっては、通常は化学誘引を刺激すると考えられる因子から積極的に化学反発を示すことがある。^{[ 31 ]}例えば、リンパ球は、同じ因子の低濃度に誘引されるのではなく、高濃度のケモカインSDF-1から遠ざかることがある。同様の結果は、ヒト好中球のケモカインIL-8に対しても報告されている。^{[ 32 ]}

・ケモカインに向かうか遠ざかるかという方向性決定は、以下の要因によって決定されると考えられる。

・受容体占有率の差異

・細胞内キナーゼの活性化

・環状ヌクレオチド濃度

D. discoideumとヒト好中球の両方において、化学誘引から化学忌避反応への転換時に極性の反転が起こる。^{[ 33 ]} cAMPアナログを用いた走化性モデルが実証されている。^{[ 34 ]} cAMP を介した化学誘引の間、化学誘引物質 cAMP は、低分子GTPase RacおよびCdc42の局所的な活性化とともに、先端部でPI3K を活性化する。^{[ 35 ]}これにより、PLC が活性化され、 IP-3が生成され、先端部でPtdIns(4,5)P ₂が失われる。 ^{[ 36 ]}化学忌避物質 8CPT-cAMP は PLC 活性を阻害し、それによって Ptds(3,4,5)P _{3の蓄積と}PTENの活性化を増加させる。このようにして、化学忌避物質はPtdIns(3,4,5)P _3勾配の極性を反転させ、化学忌避を誘導する。最近の証拠は、方向性決定と移動におけるPI5KおよびRhoシグナル伝達の役割も示唆している。 ^{[ 37 ]}

T細胞では有用な阻害剤が研究されている。例えば、SDF-1に対するT細胞の化学誘引は、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲニステインとヘルビマイシンによって阻害される。 ^{[ 38 ]}