クルッペルのような要因

分子遺伝学において、クルッペル様転写因子ファミリー（KLF ）は、遺伝子発現を制御する真核生物のC2H2ジンクフィンガー DNA結合タンパク質のセットです。このファミリーはSp転写因子と関連タンパク質も含むように拡張され、Sp/KLFファミリーを形成しています。^[1]

以下のヒト遺伝子はクルッペル様因子をコードしています: KLF1、 KLF2、 KLF3、 KLF4、 KLF5、 KLF6、 KLF7、 KLF8、 KLF9、KLF10、KLF11、 KLF12、 KLF13、 KLF14、 KLF15、KLF16、 KLF17

以下の遺伝子はSp因子である： Sp1、Sp2、Sp3、^[2] Sp4、Sp5、Sp6、Sp7、Sp8、およびSp9。

KLF14はSp6（ Q3SY56 ）の別名であったが、現在はレトロトランスポゾンイベントによってKLF16から派生したタンパク質（Q8TD94 ）を指すことに留意されたい。 ^[3]

KLF/Sps は、 DNA のGC に富む領域に結合し、増殖、分化、アポトーシスなどのさまざまな細胞機能や、数種類の組織の発達と恒常性を調節する3 つのカルボキシル末端 ( C 末端) C2H2 型ジンクフィンガー構造モチーフを含む転写因子のファミリーです。C 末端は、遺伝子のプロモーター領域とエンハンサー領域に結合します。各 KLF には、特定のパートナーに特異的に結合できる機能ドメインとして機能する独自のアミノ末端 ( N 末端) もあります。KLF は、調節タンパク質のリクルートメントを介して転写を調節するという同様の機能を共有しています。これらの転写因子は、哺乳類種間で構造相同性が保存されており、N 末端ドメインの同様のタンパク質相互作用モチーフにより同様の機能が可能になります。C 末端も高度に保存されており、第 1 および第 2 ジンクフィンガーはどちらも 25 個のアミノ酸を持ち、第 3 は 23 個のアミノ酸を持ちます。 3つのジンクフィンガーはそれぞれDNA結合部位として3つの独自の塩基対を認識し、これらを合わせるとNCR CRC CCN（Nは任意の塩基、Rはプリン）という一般形になります。3つのジンクフィンガー内の正に帯電したアミノ酸が、タンパク質を核内に局在させるのに寄与している可能性を示す証拠がいくつかあります。^[5] N末端は、さまざまなコアクチベーター、コリプレッサー、およびモディファイアーの結合を可能にします。^[4]ファミリーメンバーはすべて、のジンクフィンガーシグネチャKLF-DBDを共有し、9aaTADを使用します。^[3]CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH

KLFは3つのサブグループに分けられます。グループ1（KLF3、8、および12）はC末端結合タンパク質1および2（CtBP1およびCtBP2）との相互作用を介してリプレッサーです。グループ2（KLF1、2、4、5、6、および7）は転写活性化因子です。グループ3（KLF9、10、11、13、12、および16）は共通の転写コリプレッサーであるSin3Aとの相互作用を介してリプレッサー活性を持ちます。KLF15と17は、定義されたタンパク質相互作用モチーフがなく、遠縁です。^[4]

Spファミリーのメンバーは、フィロゾア以来KLFから分岐しました。それらは通常、Sp1-4とSp5-9の2つのグループに分けられます。特徴の1つは、CxCPxCKLF-DBDの前にある「Btdボックス」です。^[3]

おそらく祖先のKLFに由来するKLF遺伝子の増殖も興味深い。場合によっては、異なるファミリーメンバーが異なる組織で発現する。最初のKLFであるKLF1は、もともと赤血球KLF（EKLF）として知られており、赤血球と巨核球でのみ発現している。これは赤血球の分化を促進し、巨核球の形成を抑制します。これは、これら2つの血液系統で特別な役割を果たすKLFファミリーメンバーとして発生したようです。^[6]他のKLFはより広く発現しており、ファミリーメンバー間に相互作用があります。たとえば、 KLF3はKLF8と同様にKLF1によって促進されます。^[7]一方、KLF3はKLF8を抑制します。このような相互制御は、転写因子ファミリーで広く発生します。多くの転写因子遺伝子は自身のプロモーターを制御し、進化の過程で遺伝子が複製されると、相互制御が頻繁に発生します。相互制御により、細胞内の KLF の総量が監視および制御されることが保証されます。

最後に、 KLFの生物学的役割は幅広い関心を集めています。KLF1は赤血球生物学において非常に重要な因子です。KLF1遺伝子における自然発生的なヒト変異は、胎児グロビン遺伝子の抑制解除と関連しています。^[8] KLF2（元々はLung KLF ^{[9] ）も、}胎児グロビン遺伝子発現において役割を果たしており、^[10] KLF3（元々はBasic KLF）も同様です。KLF3は、脂肪細胞または脂肪形成、およびBリンパ球においても役割を果たしています。最近、KLF3は心臓の発達において重要であることが示されました。KLF4 （元々はGut KLF）は、腸と皮膚における重要な遺伝子ですが、最近では、体細胞を再プログラムして幹細胞にすることができる4つの遺伝子の1つとして注目を集めています。[KLF4]は、 KLF4 、Oct4、Sox2、およびMycという、いわゆるマジックフォー転写因子の1つです。KLF5はKLF3と同様に脂肪細胞において重要であり^[11] 、KLF6は前立腺癌においてしばしば変異する重要な腫瘍抑制遺伝子である^{[12] 。}

KLF3はN末端に短いモチーフ（プロリン-イソロイシン-アスパラギン酸-ロイシン-セリンまたはPIDLSの形式）を持ち、CtBP1と2をリクルートします。 ^[13] CtBPは次にヒストン修飾酵素をリクルートします。これはヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンメチラーゼを呼び込みます。これらは活性クロマチンマークを除去し、遺伝子発現を排除するための抑制マークを配置すると考えられています。

Klf4 は、腸管濃縮 Krüppel 様因子 (GKLF) としても知られ、プロモーターのコンテキストや他の転写因子との連携に応じて、転写活性化因子または転写抑制因子として機能します。たとえば、Klf4 は、p65 ( RelA )と連携して iNOS プロモーターをトランス活性化し、p53と連携してp21Cip1 /Waf1 プロモーターをトランス活性化しますが、p53 プロモーターを直接抑制し、特異性タンパク質 1 ( Sp-1 ) と競合してオルニチン脱炭酸酵素 ( ODC ) プロモーターの活性を阻害します。Klf4 は、 p300/CBP転写共活性化因子とも相互作用します。 Klf5 は、腸管濃縮クルッペル様因子 (IKLF) または基本転写エレメント結合タンパク質 2 (Bteb2) としても知られ、純粋に転写活性化活性が割り当てられていますが、Klf4 と同様に、最初のジンクフィンガーをアセチル化する p300 に結合してトランス活性化機能を付与します。Klf4 と Klf5 にとって重要なのは、DNA と相互作用すると予測されるアミノ酸が同一であり、2 つが遺伝子プロモーター領域の同じ CACCC エレメントまたは GC に富む配列を競合して、細胞増殖または分化関連遺伝子発現を制御していることです。Klf4 と Klf5 は、直接競合するか、または自身の遺伝子発現の変化を介して、細胞増殖、分化、プロモーター活性化中に拮抗的に作用する可能性があります。高レベルの Klf5 を含む増殖中の陰窩細胞とは対照的に、終末分化した有糸分裂後の腸上皮細胞での Klf4 の発現は、このような相反する効果の一例です。 Klf4 は、 p21Cip1/Waf1 の活性化と、サイクリン D1 およびサイクリン B1 遺伝子の発現の直接的な抑制を通じて増殖を阻害します。Klf4 および Klf5 タンパク質は両方とも Klf4 プロモーターに作用し、Klf4 は発現を増加させ、Klf5 は Klf4 mRNA の発現を減少させます。Wnt / APCシグナル経路も KLF4 発現の調節に重要な役割を果たします。LOH 、コーディング領域の点変異、およびプロモーターの過剰メチル化が、klf4 遺伝子サイレンシングの主な原因です。

Klf4 は血管損傷で上方制御されます。SRF/ミオカルディン誘導性の遺伝子発現活性化を劇的に抑制し、血管平滑筋細胞 (VSMC) におけるミオカルディン遺伝子発現を直接阻害することで、増殖性表現型への移行を阻害します。さらに、Klf4 は抗増殖性せん断応力応答性遺伝子として同定されており、VSMC における Klf4 の強制的な過剰発現は増殖停止を誘導します。したがって、Klf4 はせん断応力の影響を受ける血栓症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの疾患状態において重要な保護因子である可能性があります。Klf4 はまた、内皮細胞の誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) および VSMC の cGMP 依存性タンパク質キナーゼ 1α/タンパク質キナーゼ G 1α ( PKG 1α ) のプロモーターを活性化することで、一酸化窒素 ( NO )に対する血管反応を媒介します。 PKG 1α は NO によって活性化され、VSMC の弛緩を媒介します。PKG 1α プロモーターに対する Klf4 のこのトランス活性化効果は、おそらく Klf4 コアクチベーターまたはコリプレッサーの G アクチン調節を介して、RhoA 誘導アクチン重合によって阻害されます。RhoA シグナル伝達経路と RhoA 活性化は高血圧と血管抵抗の増加に関係しており、これは Klf4 とのこの相互作用と NO への反応への影響によってある程度説明できます。Klf5 は PKG 1α プロモーターには影響しませんが、Klf5 のタンパク質発現と核局在は Klf4 と類似しています。

KLF-2の活性化は、動脈壁の重要な保護力である層流と関連しており、内皮細胞に保護的表現型を誘導するため、アテローム性動脈硬化症の予防に役立ちます。低せん断応力領域では、KLF-2は血小板内皮細胞接着分子（PECAM-1）、血管内皮カドヘリン（VE-カドヘリン）、血管内皮増殖因子受容体2/3（VEGFR2/3）で構成される機械感覚複合体を阻害します。^[14]

心筋におけるKlfsについてはほとんどわかっていない。Klf5は心臓線維芽細胞中の肥大アゴニスト血小板由来増殖因子（PDGFA ）のプロモーターを活性化するが 、この因子は以前にET-1によってアップレギュレーションされることが特定されており、Klf5+/-トランスジェニックマウスヘテロ接合体（前述）は、アンジオテンシンIIで刺激されたときに対照群と比較して心臓線維症および肥大が少なかった。^{[14] Klf5自体はVSMCsの最初期遺伝子egr-1によって制御されており、これが心筋細胞で同様に制御されている場合、Klf5は}心筋 における外部ストレスおよび組織リモデリングに対する急性反応を調整する立場にある可能性がある。

KLF の構造と機能の理解は、人工転写因子の設計に役立っています。人工ジンクフィンガーを構築して DNA 内の特定の部位を認識したり、人工機能ドメインを追加してこれらの部位を含む遺伝子を活性化または抑制したりすることができます。

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Kruppel 様転写因子
• Sox-2、Oct-4、c-Myc、Klf4 の強制発現による MEFS からの iPS 細胞の生成 2008-04-09 にWayback Machineでアーカイブ
• PTHR23235: KLF/Spを含むPANTHERファミリー