HBx

HBxはB型肝炎ウイルスのタンパク質である。^{[ 1 ] [ 2 ]} 154個のアミノ酸からなり、宿主における転写、シグナル伝達、細胞周期の進行、タンパク質分解、アポトーシス、染色体安定性に干渉する。HBxは細胞標的タンパク質（HBX相互作用タンパク質： HBXIP）とヘテロ二量体複合体を形成し、この相互作用により中心体の動態と有糸分裂紡錘体の形成が調節不全となる。^{[ 3 ]} HBxはDDB1（損傷DNA結合タンパク質1）と相互作用し、 DNA複製と修復、転写、シグナル伝達の細胞内調節に深く関与するCUL4 -DDB1 E3複合体のユビキチンリガーゼ活性を方向転換する。^{[ 4 ]}

アビヘパドナウイルスには通常タンパク質Xは存在しないが、アヒル肝炎ウイルスのゲノムには痕跡的なバージョンが確認されている。^{[ 5 ]}

既知の脊椎動物タンパク質との配列相同性は低いものの、DNAグリコシラーゼから進化した可能性が高いと考えられる。^{[ 6 ]}

肝臓でXタンパク質を発現するトランスジェニックマウスは、野生型マウスよりも肝細胞癌を発症しやすい。これは、Xタンパク質が細胞周期の進行を促進する一方で、腫瘍抑制タンパク質p53に結合してその機能を阻害するためである。実験観察では、HBxタンパク質がTERTおよびテロメラーゼ活性を増加させ、肝細胞の寿命を延ばし、悪性形質転換に寄与することも示唆されている。^{[ 7 ]}

HBxは多くの細胞変化を引き起こします。これらの変化は、HBxの直接作用と、HBxによって部分的に誘導される細胞内活性酸素種（ROS）の大幅な増加による間接作用によるものです。HBxは多くの細胞経路を調節不全に陥らせるようです。HBxは、ゲノムDNAに結合し、miRNAの発現パターンを変化させ、ヒストンメチルトランスフェラーゼに影響を与え、SIRT1タンパク質に結合して転写を活性化し、ヒストンメチル化酵素および脱メチル化酵素と協調して細胞発現パターンを変化させることによって調節不全を引き起こします。^{[ 8 ]}

HBxは、慢性HBV感染時に細胞内ROSが約10,000倍増加する原因の一部となっている。^{[ 9 ] [ 10 ]} HBxはミトコンドリアに局在し、そこでHBxはミトコンドリア膜電位を低下させ、ROSの放出を増加させる。^{[ 11 ]}さらに、他のHBVタンパク質であるHBsAg ^{[ 11 ]}およびHBcAg [ ^{10 ]も、}小胞体との相互作用を介してROSを増加させる。ROSは20種類以上のDNA損傷を引き起こす。^{[ 12 ]} 酸化DNA損傷は突然変異誘発性である。^{[ 13 ]}

HBx は多くの遺伝子の転写レベルに大きな影響を与えます。B 型肝炎ウイルスの HBx 遺伝子を発現するトランスジェニックマウスモデル (ただし他の HBV 遺伝子は発現しない) では、ほとんどのマウスに肝腫瘍が発生しました。^{[ 14 ]} これらの HBx トランスジェニックマウスでは、10,553 個の異なるDNA メチル化領域 (6,668 個の過メチル化領域と 3,885 個の低メチル化領域) がありました。哺乳類細胞では、CpG アイランド(CGI) として知られる CpG ジヌクレオチドの大きなクラスターが、遺伝子発現を制御する重要なエピジェネティック要素として機能しているようです。 プロモーターの CGI の過メチル化は遺伝子をサイレンシングできますが、遺伝子の遠位エクソン内の CGI の低メチル化も遺伝子の転写を抑制できます。 ^{[ 14 ]} HBx トランスジェニックマウスのメチル化の変化の大部分は CGI にありました。HBx は特に、活性発現に必要な遠位遺伝子内 CGI の低メチル化を誘導しました。 HBxトランスジェニックマウスの肝臓では、遺伝子内CGIを含む647個の遺伝子が低メチル化されていた。^{[ 14 ]}

HBxは多くの遺伝子とも直接相互作用します。数千のタンパク質コード遺伝子にはHBx結合部位があるようです。^{[ 8 ] [ 15 ]} タンパク質コード遺伝子への結合に加えて、HBxは15のマイクロRNAと16の長鎖非コードRNAを制御するプロモーターにも結合しました。^{[ 15 ]} HBxが結合するプロモーターを持つ15のmiRNAのうち、8つは発現レベルが増加し、5つは減少し、2つは有意な変化がありませんでした。発現レベルが変化した各マイクロRNAは、数百のメッセンジャーRNAの発現に影響を与える可能性があります（マイクロRNAを参照）。

HBxは宿主遺伝子の転写レベルへの影響に加えて、HBV複製細胞におけるプレゲノムRNA（pgRNA）の生体内合成にも影響を与えるようです。HBxは共有結合閉環状DNA（cccDNA ）にリクルートされるため、 p300アセチルトランスフェラーゼのリクルートを減少させ、hSirtlおよびHDAC1デアセチラーゼのリクルートを増加させることでヒストンアセチル化レベルを低下させます。^{[ 16 ]}これにより、HBVミニ染色体のヘテロクロマチン化が減少し、pgRNAの産生が増加します。HBx欠損変異体によって感染した細胞では、cccDNAのレベルは変化しませんが、pgRNAの転写が減少します。核局在HBxタンパク質の導入は、HBx欠損ウイルスによって感染した細胞におけるウイルス複製を回復させるようです。^{[ 17 ]}

HBVに感染した癌性肝細胞を精製する研究では、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1（PRMT1）の発現レベルが、PRMT1のメチルトランスフェラーゼ機能による転写の変化と関連していることがわかりました。過剰発現は転写されるHBV遺伝子の数を減少させ、逆に発現不足は増加させます。また、PRMT1は複製過程中にHBV DNAにリクルートされ、転写過程を調節することもわかりました。HBxの発現増加は、PRMT1を介したタンパク質メチル化の阻害につながり、ウイルス複製に有利に働きます。^{[ 18 ]}