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| エイリアス | PTPN1、PTP1B、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型 1、タンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 176885; MGI : 97805;ホモロジーン: 2119;ジーンカード：PTPN1; OMA :PTPN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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チロシンタンパク質ホスファターゼ非受容体型 1 型は、タンパク質チロシンホスファターゼ 1B (PTP1B)としても知られ、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP) ファミリーの創始メンバーである酵素です。ヒトでは、PTPN1遺伝子によってコードされています。[5] PTP1B はインスリンシグナル伝達経路の負の調節因子であり、特に2 型糖尿病の治療において有望な潜在的な治療標的であると考えられています。[6]また、乳がんの発生にも関与していることが示唆されており、その分野でも潜在的な治療標的として研究されています。[7] [8] [9]
構造と機能
PTP1Bは最初にヒト胎盤タンパク質抽出物から単離されましたが[10] [11]、多くの組織で発現しています。[12] PTP1Bは小胞体の細胞質面に局在しています。[13] PTP1Bは活性化インスリン受容体キナーゼのリン酸化チロシン残基を脱リン酸化することができます。[11] [14] [15]マウスでは、PTPN1の遺伝子除去によりインスリン感受性が向上します。[16] [17]上皮成長因子受容体[ 18] 、インスリン様成長因子1受容体[19] 、コロニー刺激因子1受容体[20] 、c-Src [21]、 ヤヌスキナーゼ2 [22] 、TYK2 [22]、接着斑キナーゼ[23]などの他のチロシンキナーゼや、 BCAR1 [24] 、DOK1 [25] 、βカテニン[26]、コルタクチン[27]などの他のチロシンリン酸化タンパク質もPTP1Bの基質として説明されています。
PTP1B 触媒ドメインの最初の結晶構造は、触媒部位が、Asp181 残基を含む WPD ループ、Tyr46 残基を含む pTyr ループ、および Gln262 残基を含む Q ループを含む 3 つのループで形成されたタンパク質の深い溝内に存在することを明らかにしました。[28] [29] pTyr ループと Tyr46 残基はタンパク質の表面に位置しているため、溝内で基質が到達できる深さを決定するのに役立ちます。これは選択性を促進する手段として機能します。なぜなら、より小さなリン残基を含む基質は溝の底にある触媒活性部位に到達できないためです。[28]基質が結合すると、PTP1B は構造変更を受け、WPD ループが基質の周りで閉じ、ホスホチロシン(pTyr) 基質残基の芳香族環と WPD ループ上の Phe182 残基の間に安定化パイスタッキング相互作用が導入されます。 [29]
機構
PTP1Bのホスファターゼ活性は2段階のメカニズムで起こる。[28] pTyr基質の脱リン酸化は第1段階で起こり、酵素中間体は第2段階で分解される。第1段階では、還元されたCys215残基によるリン酸中心での求核攻撃があり、続いてAsp181によるプロトン化が起こり、中性チロシンフェノールが生成される。チオリン酸中間体が加水分解された後、活性酵素が再生されるが、これはGln262とAsp181の水素結合相互作用によって促進され、水分子内で求核攻撃の目的部位に配置するのに役立つ。
規制
Cys215残基はPTP1Bの酵素活性に必須であり、同様のシステイン残基がクラスI PTPファミリーの他のメンバーの活性に必要である。[30]チオラートアニオン型は求核活性に必要であるが、細胞内の活性酸素種（ROS）による酸化の影響を受けやすく、酵素を機能させなくなる。このシステイン残基は、 EGFおよびインスリンシグナル伝達に反応して生成される過酸化水素（H 2 O 2 ）の細胞内濃度の上昇下で酸化されることが示されている。[31] [32] [33]チオラートは酸化されてスルフェン酸となり、隣接するSer216残基と反応してスルフェニルアミドに変換される。[34]このCys215残基の修飾は、残基の不可逆的なさらなる酸化を防ぎ、また活性部位の溝に構造変化を引き起こして基質が結合しないようにする。[34] [35]この酸化はグルタチオンによる還元によって逆転することができ、PTP1B活性を調節する手段として作用する。[35] Ser50残基のリン酸化はPTP1Bのアロステリック調節のポイントとしても示されており、このとき酵素のリン酸化状態は不活性である。[36]
インタラクション
PTPN1はBCAR1 [24]、上皮成長因子受容体[37] 、[ 38 ] 、 Grb2 [ 24 ] 、 [39]、IRS1 [36] 、 [39]、血管内皮成長因子受容体2 [40]、PGC1-α / ERR-αを介した血管内皮成長因子[41]と相互作用することが示されている。
臨床的意義
PTP1Bは、 2型糖尿病および癌の治療に臨床的意義がある。マウスモデルで実施された遺伝子ノックアウト研究は、インスリンシグナル伝達の調節および肥満の発症におけるPTP1Bの役割について実質的な証拠を提供している。[16] [17]高脂肪食を与えられたPTPN1ノックアウトマウスは、野生型のマウスと比較して、肥満に対する抵抗性とインスリン感受性の増加を示した。[16] [17]そのため、PTP1B阻害剤の設計と開発は、2型糖尿病および肥満の治療のための成長している研究分野である。[42]
PTP1Bは一般的に代謝の調節因子として研究されているが、腫瘍の発生に役割を果たしている可能性を示唆する研究もある。ただし、発癌性か腫瘍抑制性かは不明で、両方の議論を支持するデータがある。がん細胞内の高ROS濃度はPTP1Bの潜在的な恒常的不活性化の環境を提供し、2つのヒトがん細胞株HepG2およびA431では、これらの細胞条件下でPTP1BのCys215残基の最大40％が選択的に不可逆的に酸化され、機能しないPTP1Bになることが示されている。[43]さらに、p53欠損マウスでのPTPN1遺伝子除去は、リンパ腫の発生率の増加と全生存率の低下をもたらした。[44]対照的に、PTPN1遺伝子は乳がん症例でHER2と連動して過剰発現することが示されている。[8] HER2過剰発現とPTPN1ノックアウトを組み合わせたマウスモデルでは、腫瘍の成長が遅れ、肺への転移が減少したことから、PTPN1が乳癌において発癌性役割を果たしている可能性が示唆された。[8] [9]
参照
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