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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CCL18、ケモカイン（CC モチーフ）リガンド 18（肺および活性化制御）、AMAC-1、AMAC1、CKb7、DC-CK1、DCCK1、MIP-4、PARC、SCYA18、CC モチーフ ケモカイン リガンド 18 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603757;ホモロジーン: 48154;ジーンカード：CCL18; OMA :CCL18 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ケモカイン（CC モチーフ）リガンド 18 （CCL18）は、 CC ケモカインファミリーに属する小さなサイトカインです。CCL18 の機能は実験室環境で十分に研究されてきましたが、げっ歯類には研究できる類似のタンパク質がないため、生体内での分子の生理学的効果を特徴付けることは困難でした。CCL18 の受容体は最近になってヒトで特定され、科学者が体内での分子の役割を理解するのに役立つでしょう。
CCL18 は主に自然免疫系によって産生・分泌され、主に獲得免疫系に影響を及ぼします。以前は肺および活性化制御ケモカイン(PARC)、樹状細胞 (DC) ケモカイン 1 (DC-CK1)、代替マクロファージ活性化関連 CC ケモカイン 1 (AMAC-1)、マクロファージ炎症性タンパク質 4 (MIP-4) として知られていました。
遺伝子とタンパク質の構造
CCL18の遺伝子はCCL3に最も類似している。[3] CCL18は他の多くのマクロファージ炎症性タンパク質（MIP）とともに17番染色体上に位置する。遺伝子自体は3つのエクソンと2つのイントロンを有するが、他のケモカインとは異なり、CCL18は最初のイントロンに2つの疑似エクソン（最終ペプチドには現れないエクソン）を含む。[4]これらの疑似エクソンのため、CCL18はCCL3様タンパク質をコードする遺伝子間の遺伝子融合イベントの結果として生じ、蓄積された変異により時間の経過とともに異なる機能を獲得したと考えられている。[4] [5] CCL18は89アミノ酸長のタンパク質で、N末端に20アミノ酸長のペプチドシグナル伝達配列（分泌を知らせる）を持ち、小胞体で69アミノ酸長の成熟タンパク質に切断されます。[3]
出典
CCL18 は主に自然免疫系の抗原提示細胞によって産生される。これらの細胞には樹状細胞、単球、マクロファージなどがある。[7] [8] [9] T細胞もB細胞もCCL18を産生することは知られていない。[7]これらの細胞におけるCCL18の産生は、 Tヘルパー2型応答を支持するサイトカインであり、一般的に体液性免疫や免疫抑制に関与しているIL-10、IL-4、IL-13によって上方制御される。細胞性免疫に重要なTヘルパー1型応答サイトカインであるIFN-γの存在は、CCL18の産生を抑制します。[10]さらに、CCL18は線維芽細胞によって誘導され、具体的には線維芽細胞によって産生されるコラーゲンの誘導によって誘導され、組織の治癒と修復に重要である。[9]最後に、CCL18は肺で恒常的に高発現しており、CCL18が恒常性維持に役割を果たしていることを示唆している。
走化性機能
ケモカインは、免疫細胞の輸送に関与する特殊なタイプのサイトカインとして分類されます。特に CCL18 は自然免疫系に対して走化性機能を持っていますが、その機能は主に獲得免疫系のリクルートメントに関与しています。CCL18 は、ナイーブ T 細胞[11] 、制御性 T 細胞[7] [12]ヘルパー T 2 細胞[13] 、免疫抑制性および未熟樹状細胞[7] [10]好塩基球[13]、および B 細胞 (ナイーブおよびエフェクター) [6]を引き寄せることに関与しています。CCL18 が引き寄せる制御性 T 細胞は、古典的な制御性 T 細胞ではありません。これらの細胞は、ほとんどの制御性 T 細胞のようにFoxP3 を発現せず、代わりに非抗原特異的に IL-10 を分泌することによって免疫抑制機能を発揮します。[9]これらのリクルートされた細胞は、健康な状態では恒常性を維持していると考えられています。
受容体
ケモカインの古典的な受容体は、7つの膜貫通領域を持つGタンパク質共役受容体（GPCR）です。この傾向に倣って、CCL18の受容体もおそらくGPCRであると考えられてきました。しかし、長い間、生理学的受容体はごく最近まで見つかっていませんでした。現在までに、CCL18の受容体として提案されているのは、PITPNM3、GPR30、およびCCR8 の3つです。 PITPNM3はCCL18受容体ですが、 PITPNM3は乳がん細胞にのみ発現し、T細胞やB細胞には発現していません。また、 PITPNM3-CCL8の結合は、がん関連シグナル伝達経路であるPyk2およびSrcを介したシグナル伝達と、それに続く乳がんの転移を誘発します。[14] [15] GPR30もCCL18に結合することが報告されていますが、CCL18の結合は走化性を誘発しません。代わりに、CCL18がGPR30に結合すると、天然リガンドによるGPR30の活性化が阻害され、急性リンパ性白血病B細胞のCXCL12依存性活性化の能力が低下します。 [16] CCR8はCCL18の最も最近発見された受容体であり、CCR8とCCL18の相互作用の効果は生理学的なものと思われます。CCL18がCCR8に結合するとTh2細胞の走化性が誘導されるからです。[17]さらに、CCL18の結合はCCR8の以前に記載されているリガンドであるCCL1と競合するため、CCL18がCCR8と生理的に結合すると考えられます。[17] CCL18が媒介する病理におけるCCR8の役割をさらに解明することで、これらの疾患におけるCCL18の機能をよりよく理解できるようになります。
エフェクター機能
CCL18 には、 in vitroおよびin vivo で特徴付けられている多数の機能があります。不思議なことに、CCL18 は、免疫系の活性化と定常状態での寛容性と恒常性の誘導の両方に役割を果たしているようです。
免疫活性化
CCL18の産生は、Tヘルパー2型サイトカイン、すなわちIL-4およびIL-13によって誘導される。CCL18がアレルギー性喘息[18]およびその他の過敏症疾患[6]の患者で高発現しているという事実と相まって、CCL18はTヘルパー2（Th2）型応答の生成および維持に重要な役割を果たしていると思われる。さらに、マラリアワクチンのアジュバントとしてのCCL18の追加は、おそらくワクチン接種部位に免疫細胞を動員することによって有効性を示した。 [19]最後に、CCL18は炎症を起こしたリンパ節の胚中心の樹状細胞によって発現され、抗原提示のためにナイーブB細胞を動員する。[20]おそらく、異常なCCL18発現は慢性のTh2応答の生成に関与し、喘息または関節炎につながる。
免疫抑制
CCL18は免疫活性化効果に加え、強力な免疫抑制効果も有する。CCL18は未熟な樹状細胞を分化誘導し、免疫抑制樹状細胞はCCL18を産生してT細胞を誘引し、エフェクターT細胞の機能を抑制し、大量のIL-10を分泌してT制御細胞を生成することができる。[10] [21]さらに、マクロファージがCCL18にさらされると、マクロファージは#M2スペクトルで成熟し、免疫抑制と治癒を促進する。[9]
病気への関与
CCL18の異常な発現は多くの疾患で観察されており、これらの異常な発現パターンがこれらの疾患において重要な役割を果たしていると考えられています。[6]この表は、CCL18が関与するすべての疾患のリストを示しています。
乳癌
CCL18が関与する疾患として最もよく知られているのは乳がんで、CCL18はPITPNM3に結合して乳がん細胞の転移を誘発します。 [15]おそらく、乳がんにおけるCCL18は、T制御細胞を生成し、免疫抑制樹状細胞とマクロファージを生成し、これらの樹状細胞とマクロファージにエフェクターT細胞をリクルートして抗がん機能を無効にし、がんが免疫系から逃れることを可能にすることで、免疫抑制性サイトカインとして作用していると考えられます。
自己免疫と過敏症
CCL18は、Tヘルパー2を介した過敏症や、喘息や関節炎などの自己免疫疾患で高度に発現している。[13] CCL18は、健康な患者と比較してアレルギー患者ではるかに高いレベルで発現しており、無害な抗原に積極的に反応する。[13]アレルギー患者の肺では活性化T細胞の量も多く、これらの細胞のCCL18リクルートメントが過敏症に寄与していることを示唆している。肺の過敏症に加えて、これらのパターンは皮膚炎患者でも観察された。[6]さらに、同様のパターンは関節炎患者でも観察され、罹患患者の樹状細胞ではCCL18がはるかに高い割合で発現していた。[22]しかし、関節炎では、おそらくCCL18の増加は、自己反応性のエフェクターTヘルパー1細胞を抑制しようとする試みである。
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CCL18 ゲノムの位置と CCL18 遺伝子の詳細ページ。