電位依存性カルシウムチャネル

電位依存性カルシウムチャネル（VGCC ）は、電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）とも呼ばれ、興奮性細胞（筋肉、グリア細胞、ニューロンなど）の膜に存在し、カルシウムイオンCa ²⁺に対して透過性を持つ電位依存性イオンチャネルのグループです。^{[1] [2]これらのチャネルは}ナトリウムイオンに対してわずかに透過性があるため、Ca ²⁺ –Na ⁺チャネルとも呼ばれますが、通常の生理学的条件下では、カルシウムに対する透過性はナトリウムに対する透過性の約1000倍です。^[3]

生理的または静止膜電位では、VGCCは通常閉じています。脱分極膜電位で活性化（つまり開き）され、これが「電圧依存性」という異名の由来です。カルシウム（Ca ²⁺イオン）の濃度は、通常、細胞外の方が細胞内の数千倍高くなります。特定のVGCCが活性化されると、細胞内へのCa ²⁺流入が可能になり、細胞の種類に応じて、カルシウム感受性カリウムチャネルの活性化、筋肉の収縮、^{[4]ニューロンの興奮、}遺伝子発現のアップレギュレーション、またはホルモンや神経伝達物質の放出が生じます。

VGCCは、正常および過形成のヒト副腎の球状層、ならびにアルドステロン産生腺腫（APA）で免疫局在化されており、後者のT型VGCCは患者の血漿アルドステロンレベルと相関している。^{[5] VGCCの過剰な活性化は}興奮毒性の主な要素であり、細胞内カルシウム濃度の著しい上昇により酵素が活性化され、そのレベルが高すぎると重要な細胞構造を分解する可能性がある。

_{電位依存性カルシウムチャネルは、 α1}、α2δ _、 β1-4 _、 γといういくつかの異なるサブユニットの複合体として形成されます_。α1サブユニットはイオン伝導孔を形成し、関連するサブユニットはゲーティングの調節を含むいくつかの機能を持っています。^[6]

高電位依存性カルシウムチャネル（HVGCC）には、いくつかの種類があります。これらは、さまざまなタイプ間で構造的に相同性があり、すべて類似していますが、構造的に同一ではありません。実験室では、生理学的役割や特定の毒素による阻害を研究することで、それらを区別することができます。高電位依存性カルシウムチャネルには、ω-コノトキシンGVIAによって阻害される神経N型チャネル、脳内でよく解明されていないプロセスに関与するR型チャネル（RはSNX-482以外の他の遮断薬や毒素に対して耐性であることを意味します）、ω-アガトキシンによって阻害される関連性の高いP/Q型チャネル、および骨格筋、平滑筋、心筋の興奮収縮連関と内分泌細胞におけるホルモン分泌に関与するジヒドロピリジン感受性L型チャネルがあります。

^{この表の参考文献はDunlap、Luebke、Turner（1995） [7]}にあります。

α ₁サブユニット孔（分子量約 190 kDa）は、HVGCC のチャネル機能に必要な主要なサブユニットで、それぞれ 6 つの膜貫通 α ヘリックスを含む特徴的な 4 つの相同 I～IV ドメインで構成されています。α ₁サブユニットは Ca ²⁺選択孔を形成し、その中には電圧感知機構と薬物/毒素結合部位が含まれています。ヒトでは合計 10 個の α ₁サブユニットが特定されています。^[1] α ₁サブユニットには 4 つの相同ドメイン（I～IV と表示）が含まれ、それぞれに 6 つの膜貫通ヘリックス（S1～S6）が含まれています。この配置は、電位依存性カリウムチャネルの単一ドメインサブユニット（それぞれに 6 つの TM ヘリックスを含む）によって形成されるホモテトラマーに類似しています。 4ドメイン構造（およびC末端のEFハンドやIQドメインなどいくつかの重要な調節部位）は、VGCCと進化的に関連していると考えられている電位依存性ナトリウムチャネルにも共通しています。^[8] 4つのドメインの膜貫通ヘリックスが並んでチャネル本体を形成します。S5およびS6ヘリックスは内部の細孔表面を裏打ちし、S1～4ヘリックスはゲーティングと電位感知の役割を果たしていると考えられています（特にS4）。^[9] VGCCは急速な不活性化を受けますが、これは電位依存性（VGI）とカルシウム依存性（CGI）の2つの成分で構成されていると考えられています。^[10]これらは、外部記録溶液（in vitro ）で電荷キャリアとしてBa ²⁺またはCa ^2+のいずれかを使用することで区別されます。 CGI 成分は、Ca ²⁺結合シグナル伝達タンパク質カルモジュリン(CaM) がチャネルの少なくとも 1 つの部位に結合することに起因します。Ca ²⁺を欠損した CaM 変異体は L 型チャネルの CGI を消失します。すべてのチャネルが同じ制御特性を示すわけではなく、これらのメカニズムの具体的な詳細は依然としてほとんどわかっていません。

α ₂ δ 遺伝子は、α ₂と δ (どちらも同じ遺伝子の産物) の 2 つのサブユニットを形成します。これらはジスルフィド結合を介して互いにリンクされており、合計分子量は 170 kDa です。α _{2は、α 1}サブユニットと最も相互作用する細胞外グリコシル化サブユニットです。δ サブユニットには、タンパク質を細胞膜に固定する役割を果たす短い細胞内部分を持つ単一の膜貫通領域があります。α ₂ δ 遺伝子は 4 つあります。

• CACNA2D1 ( CACNA2D1 )、
• CACNA2D2 ( CACNA2D2 )、
• （CACNA2D3）、
• （CACNA2D4）。

_{α 2} δの共発現は、α ₁サブユニットの発現レベルを高め、電流振幅の増加、活性化および不活性化の速度の高速化、および不活性化の電圧依存性の過分極シフトを引き起こします。これらの効果の一部はベータサブユニットが存在しない場合に観察されますが、他の場合にはベータの共発現が必要です。

α ₂ δ-1およびα _{2 δ-2サブユニットは}ガバペンチノイドの結合部位である。この薬物クラスには、慢性神経障害性疼痛の治療にも使用される2つの抗けいれん薬、ガバペンチン（ニューロンチン）とプレガバリン（リリカ）が含まれる。α ₂ δサブユニットは、他の標的に対する作用に加えて、中枢抑制薬および抗不安薬 フェニブトの結合部位でもある。 ^[11]

細胞内 β サブユニット (55 kDa) は、グアニル酸キナーゼ (GK) ドメインと SH3 (src 相同性 3) ドメインを含む細胞内 MAGUK 様タンパク質 (膜結合グアニル酸キナーゼ) です。β サブユニットのグアニル酸キナーゼ ドメインは、α ₁サブユニット I-II 細胞質ループに結合し、HVGCC 活性を制御します。β サブユニットには、次の 4 つの遺伝子が知られています。

• CACNB1 ( CACNB1 )、
• CACNB2 ( CACNB2 )、
• CACNB3 ( CACNB3 )、
• CACNB4（CACNB4）。

_{細胞質βサブユニットは、α1サブ}ユニットの小胞体保持シグナルをマスクする能力によって、最終的なα1サブユニットの構造を安定化し、それを細胞膜に送達する上で主要な役割を果たしている_という仮説があります。小胞体保持ブレーキは、βサブユニットが結合するとマスクされるα1サブユニットのI-IIループに含まれています。_[ 12 ^{]したがって、βサブユニットは、細胞膜で発現される}_α1サブユニットの量を制御することによって、電流密度を調節するように最初に機能します。

この輸送の役割に加えて、β サブユニットには、活性化と不活性化の速度論を調節し、α ₁サブユニット細孔の活性化の電圧依存性を過分極して、より小さな脱分極でより多くの電流が流れるようにするという重要な機能が追加されています。β サブユニットは、β サブユニットと共発現したアフリカツメガエル卵母細胞における心臓 α ₁ Cの速度論に影響を与えます。β サブユニットは、チャネルの電気生理学的特性の重要な調節因子として機能します。

ごく最近まで、ドメイン I と II の間の α1 サブユニット細胞内リンカー上の高度に保存された 18アミノ酸領域 (アルファ相互作用ドメイン、AID) と、β サブユニットの GK ドメイン上の領域 (アルファ相互作用ドメイン結合ポケット) との相互作用が、β サブユニットによる調節効果の唯一の原因であると考えられていました。最近、β サブユニットの SH3 ドメインもチャネル機能に追加の調節効果を与えることが発見され、β サブユニットが α _{1サブユニット細孔と複数の調節相互作用を持つ可能性が開かれました。さらに、AID 配列には小胞体保持シグナルが含まれていないようで、これは I-II α 1}サブユニットリンカーの他の領域に位置している可能性があります。

γ1 サブユニットは骨格筋 VGCC 複合体と関連していることが知られていますが、カルシウム チャネルの他のサブタイプに関しては決定的な証拠はありません。γ1 サブユニット糖タンパク質 (33 kDa) は、4 つの膜貫通ヘリックスで構成されています。γ1 サブユニットは輸送には影響せず、ほとんどの場合、チャネル複合体の調節には必要ありません。ただし、γ ₂、γ ₃、γ ₄、γ ₈も AMPA グルタミン酸受容体と関連しています。

ガンマサブユニットには 8 つの遺伝子があります。

• γ1（CACNG1）、
• γ2（CACNG2）、
• γ3（CACNG3）、
• γ4（CACNG4）、
• （CACNG5）、
• （CACNG6）、
• （CACNG7）、および
• （CACNG8）。

平滑筋細胞が脱分極すると、電位依存性（L型）カルシウムチャネルが開きます。^{[13] [14]}脱分極は、細胞の伸張、Gタンパク質共役受容体（GPCR）へのアゴニストの結合、または自律神経系の刺激によって引き起こされる可能性があります。L型カルシウムチャネルが開くと、細胞外Ca ²⁺が流入し、カルモジュリンに結合します。活性化されたカルモジュリン分子はミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を活性化し、太いフィラメントのミオシンをリン酸化します。リン酸化ミオシンはアクチンの細いフィラメントと架橋を形成することができ、平滑筋線維（すなわち細胞）はスライディングフィラメント機構を介して収縮します。（平滑筋のL型カルシウムチャネルが関与するシグナル伝達カスケードの図解については、 参考文献^[13]を参照）。

L 型カルシウム チャネルは、横紋筋細胞、すなわち骨格筋線維および心筋線維のT 管にも豊富に存在します。これらの細胞が脱分極すると、平滑筋の場合と同様に L 型カルシウム チャネルが開きます。骨格筋では、チャネルの実際の開口は、筋小胞体(SR) のカルシウム放出チャネル(別名リアノジン受容体、または RYR)に機械的に制御されており、RYR の開口を引き起こします。心筋では、L 型カルシウム チャネルの開口により、細胞へのカルシウムの流入が可能になります。カルシウムは SR のカルシウム放出チャネル (RYR) に結合し、これらを開きます。この現象は、「カルシウム誘導性カルシウム放出」、または CICRと呼ばれます。しかし、RYR が機械的ゲーティングまたは CICR によって開かれると、Ca ^{2+ が}SR から放出され、アクチン フィラメント上のトロポニン Cに結合できるようになります。その後、筋肉はスライディング フィラメント メカニズムによって収縮し、サルコメアの短縮と筋肉の収縮を引き起こします。

発達初期には、 T型カルシウムチャネルの発現量が多い。神経系の成熟過程では、N型またはL型電流の発現がより顕著になる。^[15]その結果、成熟したニューロンは、細胞が著しく脱分極した場合にのみ活性化されるカルシウムチャネルをより多く発現する。低電圧活性化（LVA）チャネルと高電圧活性化（HVA）チャネルの異なる発現レベルも、ニューロンの分化において重要な役割を果たす可能性がある。発達中のアフリカツメガエル 脊髄ニューロンでは、LVAカルシウムチャネルが自発的なカルシウムトランジェントを運び、これがニューロンがGABA作動性表現型を採用し、突起成長するために必要な可能性がある。^[16]

電位依存性カルシウムチャネル抗体はランバート・イートン筋無力症候群と関連しており、腫瘍随伴性小脳変性症にも関与していることが示唆されている。^[17]

電位依存性カルシウムチャネルは悪性高熱症^[18]やティモシー症候群^[19]とも関連している。

CACNA1C遺伝子の変異は、Cav1.2遺伝子の3番目のイントロンに一塩基多型を持ち、 ^[20]ティモシー症候群と呼ばれるQT延長症候群の変異体やブルガダ症候群^[21]と関連している。^[22]大規模な遺伝子解析により、CACNA1Cが双極性障害^[23]と関連している可能性が示され、その後統合失調症[24]とも関連している。^{[25] [ 26]}また、CACNA1Cリスクアレルは、双極性障害患者の脳の接続性の障害と関連しているが、影響を受けていない親族や健康な対照群では関連がないか、軽微である。^[27]

• グルタミン酸受容体
• イノシトール三リン酸受容体
• イオンチャネル
• NMDA受容体

• 「電圧依存性イオンチャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のカルシウム+チャネル