プロトン結合葉酸トランスポーター

SLC46A1
識別子
エイリアス	SLC46A1、G21、HCP1、PCFT、溶質キャリアファミリー46メンバー1
外部ID	オミム：611672; MGI : 1098733;ホモロジーン: 41693;ジーンカード：SLC46A1; OMA :SLC46A1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体17（ヒト）[1] バンド 17q11.2 始める 28,394,642 bp [1] 終わり 28,407,197 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 11番染色体（マウス）[2] バンド 11 B5|11 46.74 cM 始める 78,356,523 bp [2] 終わり 78,362,885 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 小腸粘膜 十二指腸 右副腎 右副腎皮質 左副腎皮質 肝臓の右葉 右子宮管 膵臓の体 下垂体前葉 ランゲルハンス島 トップの表現 十二指腸 桑実胚 胚盤胞 右腎臓 第四脳室脈絡叢 網膜の神経層 耳下腺 肝臓の左葉 小腸 近位尿細管 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスポーター活性 葉酸結合 プロトン膜輸送活性 メトトレキサート膜透過輸送活性 葉酸膜トランスポーター活性 ヘム膜輸送活性 細胞成分 細胞質 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞表面 刷子縁膜 頂端細胞膜 細胞膜 生物学的プロセス 細胞膜を介した葉酸の輸入 プロトン膜輸送 ヘム輸送 葉酸代謝プロセス 腸管葉酸吸収 細胞鉄イオン恒常性 葉酸輸送 メトトレキサート輸送 膜輸送 輸送 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 113235 52466 アンサンブル ENSG00000076351 ENSMUSG00000020829 ユニプロット Q96NT5 翻訳: RefSeq (mRNA) NM_001242366 NM_080669 NM_026740 RefSeq (タンパク質) NP_001229295 NP_542400 NP_081016 場所 (UCSC) 17章: 28.39 – 28.41 Mb 11 章: 78.36 – 78.36 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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プロトン結合葉酸トランスポーターは、ヒトではSLC46A1遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[5] [6] [7] PCFTの主な生理学的役割は、}葉酸（ビタミンB9）の腸管吸収と中枢神経系への送達を媒介することです。

PCFTは染色体17q11.2に位置し、459個のアミノ酸と約50kDaの分子量を持つタンパク質をコードする5つのエクソンで構成されています。PCFTは高度に保存されており、マウスおよびラットのPCFTと87%の同一性を共有し、カエル（XP415815）およびゼブラフィッシュ（AAH77859）タンパク質と50%を超えるアミノ酸同一性を保持しています。^{[8]構造的には、細胞質に向けられたN末端とC末端を持つ12の}膜貫通ヘリックスと、分子を半分に分割する大きな内部ループがあります。^{[9] [10] 2つの}グリコシル化部位（N58、N68）と、 1番目の残基C66と4番目の外部ループのC298を接続するジスルフィド結合があります。グリコシル化もジスルフィド結合も機能に必須ではありません。^{[9] [11]} プロトンカップリング、プロトン結合、葉酸結合、およびキャリアの立体配座状態間の振動に役割を果たす残基が同定されている。^[12] PCFTはオリゴマーを形成し、いくつかの結合残基が同定されている。^{[13] [14]}

PCFT を介した細胞への輸送は pH 5.5 で最適です。低 pH での活性と PCFT の構造特異性 (葉酸に対する親和性が高く、アミノプテリンの非ポリグルタミン酸類似体である PT523 に対する親和性が低い) により、このトランスポーターは、溶質トランスポーターのスーパーファミリーの別のメンバー (SLC19A1) である他の主要な葉酸トランスポーターである還元型葉酸キャリア^[15] (最適活性は pH 7.4、葉酸に対する親和性は非常に低く、PT523 に対する親和性は非常に高い) と機能的に区別されます。[ ^{8] [15] [16] PCFT を介した流入は電気発生性であり、電流、細胞酸性化、および放射性トレーサーの取り込みによって評価できます。 [8] [16] [17] [18]}流入は、pH 5.5 でほとんどの葉酸および葉酸拮抗薬に対して 0.5 ～ 3 μM の Km 範囲を持ちます。 pH が上昇すると流入 Km は上昇し、流入 Vmax は低下しますが、抗葉酸剤であるペメトレキセドではその傾向が最も顕著です。^[19]このトランスポーターは、葉酸のモノグルタミル型に特異的です。^[16]さまざまな有機アニオンが、葉酸に対する阻害剤の比率が非常に高い場合に PCFT を介した輸送を阻害しますが、最も強力なのはスルホブロモフタレイン、p-アミノベンジルグルタミン酸、およびスルファサラジンです。^{[18] [20]}これは、これらの薬剤が葉酸の腸管吸収を阻害する効果という点で薬理学的に関連がある可能性があります。PCFT 最小プロモーターは定義されており^{[21] [22]}、NRF1 応答要素が含まれています。^[23]また、最小プロモーターの上流に VDR 応答要素を持つ PCFT の調節にビタミン D が関与しているという証拠もあります。^[24] PCFT mRNA は葉酸欠乏マウスで増加することが報告されています。^[16]

PCFTは近位小腸で発現しているが、腸の他の部位では発現レベルが低い。^{[8] [16] [25]}発現は腸の頂端膜に局在し、 ^{[16] [18] [25]}および極性MDCKイヌ腎細胞に局在している。^[26] PCFTは脈絡叢の基底外側膜でも発現している。 PCFT遺伝子欠損ヒトの脳脊髄液（CSF）中の葉酸レベルが低いことを考慮すると、^[27] PCFTは脈絡叢を通ってCSFへの葉酸の輸送に役割を果たしているに違いないが、その基礎となるメカニズムは確立されていない。^[28] PCFTは肝細胞の洞様膜（基底外側膜）、腎臓の近位尿細管の頂端刷子縁膜、網膜色素上皮の基底外側膜、および胎盤で発現している。^{[9] [29] [30]}これらの組織に由来する細胞および/または膜小胞には顕著な低pH葉酸輸送活性があり、いくつかのケースではプロトン結合葉酸輸送プロセスを示唆することが示されている。^{[31] [32] [33] [34] [35]}しかし、PCFTがこれらの上皮を介した葉酸輸送にどの程度寄与しているかは不明である。

PCFTの生理学的役割は、この遺伝子の機能喪失変異を持つ被験者の表現型に基づいて知られています。これは、まれな常染色体遺伝性疾患である遺伝性葉酸吸収不良（HFM）です。^{[8] [27] [36]}これらの被験者は、2つの大きな異常を有します：（i）重度の全身性葉酸欠乏症、および（ii）血液から脈絡叢を介した脳脊髄液への葉酸輸送の欠陥で、血中葉酸レベルが是正されるか正常範囲を超えていても、脳脊髄液の葉酸レベルが非常に低くなります。^[37] 重度の貧血（通常は大球性）は、常に葉酸欠乏症を伴います。ときには、汎血球減少症および/または低ガンマグロブリン血症および/またはT細胞機能不全があり、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎などの感染症を引き起こすことがあります。下痢や粘膜炎などの消化管症状が現れることもあります。中枢神経系葉酸欠乏症は、発達遅延や発作など、さまざまな神経学的所見と関連している。PCFT欠損マウスの表現型が報告されており、ヒトの所見の多くを反映している。^[38] PCFT は当初、低親和性ヘムトランスポーターであると報告された。^[25]しかし、機能喪失型 PCFT 変異を持つヒトやマウスは鉄やヘムが欠乏しておらず、貧血やこのトランスポーターの喪失によるその他の全身的影響は、高用量経口葉酸または低用量非経口葉酸で完全に改善されるという観察により、ヘムと鉄の恒常性における PCFT の役割は排除されている。^{[27] [36]}

ワールブルグ効果と血液供給の低下により、嫌気性解糖中に乳酸が生成される酸性環境ではヒト上皮癌が増殖する。PCFT活性は低pHで最適であり、その発現と顕著な低pH輸送活性はヒト癌に存在するため^{[39] [40]}、この輸送体に対する親和性が高く、正常組織に抗葉酸剤を送達してこれらの薬剤の毒性を媒介する還元型葉酸キャリアに対する親和性が非常に低い抗葉酸剤の開発によってこれらの特性を利用することに関心がある。^[41]これらの特性を持つ、プリンへの1炭素取り込みの新規クラスの阻害剤が開発されている。^[41]ペメトレキセドは主にチミジル酸合成酵素の抗葉酸剤阻害剤であり、他の抗葉酸剤や葉酸剤と比較して、中性pHでもPCFTの良好な基質である。^[19]