プロスタグランジンF受容体

FP受容体はプロステノイド受容体の中で最も選択性が低く、PGF _2αと同程度の濃度でPGD ₂に反応し、程度は低いもののPGE2にも反応します。標準的なプロスタノイドは、FPに結合して活性化する受容体リガンドとして、PGF _2α > PGD ₂ > PGE ₂ > PGI ₂ = TXA2の順に相対的な有効性があります。典型的な結合研究では、PGF _2αは最大結合および細胞刺激作用の半分を約1ナノモルで示しますが、PGD ₂とPGE ₂はこれよりも約5～10倍および10～100倍弱いです。 PGF _2αと同様にFPの選択的受容体アゴニストとして作用する合成アナログ、すなわちクロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、およびタフルプロスト（酸型）は、PGF _2αと同様のFP結合親和性と刺激効力を有するが、エンプロスチル、スルプロストン、U46619、カルバサイクリン、およびイロプロストなどの他のものは、FPアゴニストとして著しく弱い。フルプロステノールは選択的FP受容体アゴニストとして臨床で広く使用されており、ラタノプロストは適切な代替品である。^{[ 9 ]}

現在、 FPに対する選択的受容体拮抗薬は存在しない。 ^{[ 9 ]}

動物およびヒトの研究により、眼の毛様体筋および線維柱帯細胞に存在するFP受容体の刺激により、それらが形成する排出路（ぶどう膜強膜経路と呼ばれる）が拡大することがわかっています。これにより、眼の前房からシュレム管を通って眼球外への房水の流出が増加します。FP受容体の活性化によって引き起こされる房水流出の増加は眼圧を低下させ、緑内障の治療にFP受容体作動薬が広く使用されている根拠となっています。ラースロー・Z・ビトーはこの眼圧緩和経路を定義する重要な研究を行ったことで知られています。^{[ 12 ]} 3つのFP受容体作動薬が米国で臨床使用が承認されており、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロストが^{あり、さらに2つの作動}薬がヨーロッパとアジアで処方されています。

FP受容体はヒトの真皮乳頭に発現しており、緑内障の治療にFPアゴニストを使用すると副作用としてまつ毛の成長が増加するため、FPアゴニストは脱毛症の治療に有用である可能性が示唆されている。これは、アンドロゲン誘発性頭皮脱毛症の尾の短いマカクザル霊長類モデルでの研究によって裏付けられており、FPアゴニストであるラタノプロストが頭皮の毛髪の成長を促進することがわかっている。これらの研究はまだヒトの脱毛症治療には応用されていない。^{[ 12 ]}

FP受容体の活性化は、多くの家畜種において黄体の退縮、ひいては発情周期に寄与する。しかし、マウスではこのような寄与はなく、ヒトにおけるこれらの機能への寄与は議論の的となっている。この受容体は、数十年にわたり、妊娠中の家畜の発情周期の調節や分娩誘発の標的として使用されてきた^{[ 14 ] [ 15 ]} 。雌マウスのFP遺伝子ノックアウトは分娩を阻害する。つまり、これらのFP-/-マウスは、黄体の退縮不全とそれに伴うプロゲステロン分泌停止不全（プロゲステロンレベルの低下が分娩を引き起こす）のため、オキシトシンによって誘発されても分娩に至らない^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} 。サルおよびヒト組織を用いた研究により、FP受容体はヒトにおいても同様の機能を持つ可能性があることが示されている^{[ 10 ] 。}

ヒトのまつ毛にFP受容体アゴニストを塗布すると、近くの皮膚部位に色素沈着が生じるという副作用があります。この副作用に関する追跡調査では、ヒトの皮膚色素形成メラノサイト細胞がFP受容体を発現し、FP受容体アゴニストに反応して樹状突起（他の細胞への突起）を増加させるとともに、チロシナーゼ活性も増加させることが示されました。皮膚メラノサイトは樹状突起を使って皮膚色素メラニンを皮膚ケラチノサイトに転送し、それによって皮膚を黒くするため、またチロシナーゼはメラニン合成の律速酵素であるため、これらの研究はFP受容体の活性化が皮膚の色素沈着を増加させる有用な手段となる可能性を示唆しています。^{[ 17 ]}

PGF _2αはNFATC2経路を活性化し、骨格筋細胞の成長を刺激します。^{[ 18 ]} FP受容体を活性化することによって作用することが示されている、または想定されているPGF _2αは、骨リモデリングを調節するために、骨破骨細胞と骨芽細胞に複雑な影響を及ぼします。しかし、骨代謝回転の根底にある病態生理をよりよく理解し、この軸を骨疾患の治療のための新しい薬理学的標的として特定するためには、PGF _2α -FP軸が骨に及ぼす影響に関するさらなる研究が必要です。^{[ 12 ] [ 19 ]}

動物モデルにおいて炎症反応やアレルギー反応に寄与することが数多くの研究で示されている他のプロスタグランジン受容体とは異なり、これらの反応におけるFP受容体の機能に関する研究はほとんどありません。マウスの遺伝子ノックアウト研究では、FPが炎症誘発物質であるリポ多糖に対する頻脈反応の後期相（トロンボキサン受容体が初期相を媒介する）を媒介することが明確に示されています。^{[ 16 ] [ 20 ]} PTGFRノックアウトマウスでは、通常微生物感染やブレオマイシン治療によって引き起こされる肺線維症の発症も減少します。最後に、マウスに_PGF2αを投与すると急性炎症反応が引き起こされ、関節リウマチ、乾癬性関節炎、その他の形態の関節炎患者の組織でPGF2αの生合成の上昇が認められています_。さらなる研究が必要ですが、これらの研究は、PGF _2α -FP軸が動物において炎症促進作用と抗炎症作用の両方を有し、それがヒトにも当てはまる可能性があることを示唆しています。^{[ 7 ]}この軸はヒトのアレルギー反応にも関与している可能性があります。PGF 2αは正常なヒトと喘息患者の気道収縮を引き起こし、ヒトの喀痰中のPGF _2αの存在は喀痰中の好酸球レベルと関連しています。^{[ 21 ]}

PGF _2αは野生型マウスでは収縮期血圧の上昇をシミュレートするが、FP(−/−)マウスではシミュレートしない。さらに、FP(-/-)マウスは野生型マウスよりも血圧、血漿レニン濃度、血漿アンジオテンシン-1濃度が有意に低く、FPアゴニストはラットの心拍力を弱める陰性変力作用を示す。最後に、 LDL受容体欠損FP(−/−)マウスは、FP(+/+) LDL受容体欠損マウスよりも動脈硬化が有意に少ない。したがって、FPの活性化は、動物モデルにおいて血圧、心機能、動脈硬化に関して心血管系に病態生理学的影響を及ぼす。これらのFP効果のメカニズムとヒトへの関連性は解明されていない。^{[ 12 ]}

PTGFRのThree プライム非翻訳領域に位置する一塩基多型(SNP) A/G バリアント rs12731181 は、南ドイツの人々の高血圧リスクの増加と関連付けられています。この関連性は他のヨーロッパの集団では再現されませんでしたが、韓国の集団では見つかりました。この SNP バリアントは、マイクロ RNA miR-590-3pのPTGFRへの結合を減少させます。この結合はこの遺伝子の翻訳を抑制するため、rs127231181 バリアントは FP 受容体の発現を増加させる働きをします。^{[ 8 ]} PTGFR SNP バリアント rs6686438 および rs10786455s はスペインの集団における開放隅角緑内障の治療のためのラタノプロストに対する陽性反応と関連しており、 PTGFRの SNP バリアント rs3753380、rs6672484、および rs11578155 は陰性反応と関連していました。^{[ 24 ]} PTGFR SNP バリアント rs3753380 および rs3766355 は、中国人集団研究においてラタノプロストへの反応低下と関連していた。^{[ 25 ]}