ニコチンがヒトの脳の発達に及ぼす影響

ニコチンは、ほとんどの電子タバコ用リキッドの主要成分であり^{[ 35 ]}、ヘロインやコカインと同じくらい中毒性の高い物質としてよく知られています^{[ 37 ]}。中毒は、経験依存的な脳の可塑性の障害であると考えられています^{[ 38 ]}。ニコチンの強化効果は^、薬物の使用開始と継続において重要な役割を果たします^{[ 39 ] 。}初めてニコチンを使用する人の約32%が依存症になります[40]。^{慢性的なニコチン使用に}は、心理的依存と身体的依存の両方が含まれます^{[ 41 ]}。ニコチンを含む電子タバコのエアロゾルは、中毒に関連する神経化学的、生理学的、行動的変化を引き起こします^{[ 18 ] 。}

ニコチンは神経系、神経筋系、心血管系、呼吸器系、免疫系、消化器系に影響を及ぼします。^{[ 42 ]} 脳の報酬系における神経可塑性は、ニコチンの長期使用の結果として生じ、ニコチン依存症につながります。^{[ 43 ]}ニコチン依存症の基盤となる神経生理学的活動は複雑です。^{[ 44 ]}遺伝的要素、年齢、性別、環境が含まれます。^{[ 44 ]}既存の認知障害や気分障害は、ニコチン依存症の発症と維持に影響を与える可能性があります。^{[ 45 ]}

ニコチン依存症は、ニコチンへの反応に関与するドーパミン作動性、グルタミン酸作動性、GABA作動性、セロトニン作動性などのさまざまな神経系を変化させる障害です。^{[ 46 ]} 2015年には、電子タバコのエアロゾルへの全身曝露とそれに続く一連の生化学的および行動学的研究を使用して、電子タバコの心理的および行動的影響が研究されました。^{[ 18 ]}結果は、ニコチンを含む電子タバコのエアロゾルが、依存症に関連する神経化学的、生理学的、および行動的変化を誘発することを示しました。^{[ 18 ]}

ニコチンの長期使用は、神経伝達、シグナル伝達、シナプス構造に関連する幅広い遺伝子に影響を与えます。^{[ 47 ]}ニコチン依存症に関連する最もよく知られた遺伝的影響は、ニコチン性アセチルコリン受容体CHRNA5のrs16969968の変異であり、アスパラギン酸からアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらします。^{[ 48 ]} CHRNB3の単一ヌクレオチド多型（SNP）rs6474413とrs10958726は、ニコチン依存症と高い相関があります。^{[ 49 ]} CHRNB3–CHRNA6ニコチン性アセチルコリン受容体内の他の多くの既知の変異も、特定の民族グループにおけるニコチン依存症と相関しています。^{[ 49 ]} CHRNA5 - CHRNA3 - CHRNB4ニコチン性アセチルコリン受容体と完全な禁煙の間には関係がある。^{[ 50 ]}

証拠が増えつつあることから、遺伝子変異CHRNA5が禁煙薬への反応を予測することが示唆されている。^{[ 50 ]}禁煙能力は、ニコチンの代謝方法の遺伝的差異を含む遺伝的要因によって影響を受ける。^{[ 51 ]} CYP450システムには173の遺伝子変異があり、これは各個人によるニコチンの代謝速度に影響を与える。^{[ 52 ]}代謝速度は、ニコチンの使用頻度と量に影響を与える。^{[ 52 ]}例えば、ニコチンを徐々に代謝する人では、ニコチンの中枢神経系への影響がより長く続き、依存の可能性が高まるが、禁煙能力も高まる。^{[ 52 ]}

ニコチンは副交感神経刺激薬であり^{[ 8 ]}、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体に結合して活性化し^{[ 9 ]} 、その結果、ドーパミンやノルアドレナリン、アセチルコリン、セロトニン、γ-アミノ酪酸、グルタミン酸、エンドルフィンなどの神経伝達物質^{[ 10 ]}、およびプロオピオメラノコルチン由来のα-MSHや副腎皮質刺激ホルモンを含むいくつかの神経ペプチド^{[ 55 ]}の放出を引き起こします。副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ニューロペプチドY、オレキシン、ノルアドレナリンはニコチン依存症に関与しています^{[ 56 ] 。}

ニコチンへの継続的な曝露は、ニコチン受容体の数の増加を引き起こす可能性があり、これは受容体の脱感作とそれに続く受容体のアップレギュレーションの結果であると考えられています。^{[ 10 ]}ニコチンへの長期曝露は、グルタミン酸トランスポーター1のダウンレギュレーションも引き起こす可能性があります。^{[ 57 ]}ニコチンへの長期曝露は、皮質ニコチン受容体をアップレギュレーションしますが、皮質血管拡張領域のニコチン受容体の活性も低下させます。^{[ 58 ]}これらの効果は容易には理解できません。^{[ 58 ]}

ニコチンを継続的に使用すると、少なくとも部分的には脳内に新しいニコチン性アセチルコリン受容体が発達することによって耐性が生じます。 ^{[ 10 ]}数ヶ月のニコチン禁断後、受容体の数は正常に戻ります。^{[ 9 ]}ニコチン使用によって引き起こされる脳の変化がどの程度可逆的であるかは完全には解明されていません。^{[ 47 ]}ニコチンは副腎髄質のニコチン性アセチルコリン受容体も刺激し、エピネフリンとβ-エンドルフィンのレベルを上昇させます。^{[ 10 ]}その生理学的効果は、中枢神経系と末梢神経系全体に存在するニコチン性アセチルコリン受容体の刺激に由来します。^{[ 59 ]}

α4β2ニコチン受容体サブタイプは主要なニコチン受容体サブタイプである。^{[ 60 ]}ニコチンは鎮静作用と快感をもたらす脳内受容体を活性化する。^{[ 61 ]}ニコチンへの反復曝露による慢性的なニコチン性アセチルコリン受容体の活性化は、報酬、快感、不安に関連する脳領域の刺激によって生じる脳の生理機能の変化など、脳に強い影響を与える可能性がある。^{[ 62 ]}ニコチンの脳に対するこれらの複雑な影響はまだ十分に理解されていない。^{[ 62 ]}

ニコチンは血液脳関門の機能に干渉し、その結果、脳浮腫や神経炎症のリスクを高めます。^{[ 11 ] [ 63 ]}ニコチンが脳に入ると、他の活動の中でも、腹側被蓋野と緻密部に位置する中脳ドーパミン作動性ニューロンを刺激します。^{[ 13 ]}側坐核、扁桃体、海馬など、脳のさまざまな部分でドーパミンの放出を誘発します。^{[ 13 ]}グレリン誘発性ドーパミン放出は、脳の報酬領域の中で強化に関連する重要な部分である腹側被蓋野のコリン作動性-ドーパミン作動性報酬リンクの活性化の結果として起こります。 ^{[ 64 ]}グレリンシグナル伝達は、薬物依存の強化効果に影響を与える可能性があります。^{[ 64 ]}

ニコチン摂取が停止すると、増加したニコチン性アセチルコリン受容体が離脱症状を引き起こします。^{[ 9 ]}これらの症状には、ニコチンへの渇望、怒り、イライラ、不安、抑うつ、焦燥感、睡眠障害、落ち着きのなさ、空腹感、体重増加、集中困難などが含まれます。^{[ 65 ]}ニコチンを含むベースをベイピングして禁煙しようとすると、離脱症状には、イライラ、落ち着きのなさ、集中力の低下、不安、抑うつ、空腹感などが含まれることがあります。^{[ 66 ]}脳の変化により、ニコチン使用者はニコチンを使用していないときに異常な感覚を覚えます。^{[ 67 ]}正常な感覚を得るためには、使用者は自分の体にニコチンを供給し続ける必要があります。^{[ 67 ]}電子タバコは、タバコへの渇望と離脱症状を軽減する可能性があります。^{[ 68 ]}

タバコの消費を制限するために、喫煙を容認できない有害なものとして描写するキャンペーンが実施されてきましたが、電子タバコの使用を推奨することは、ニコチン中毒を悪化させる可能性があるため、これを危うくします。^{[ 69 ]}電子タバコの使用が全体的なニコチン中毒を減少させるか増加させるかは明らかではありませんが、^{[ 70 ]}電子タバコのニコチン含有量はニコチン依存を維持するのに十分です。^{[ 71 ]}慢性的なニコチン使用は広範囲にわたる神経可塑性適応を引き起こし、禁煙を困難にします。^{[ 44 ]}

2015年の研究では、ニコチンを含まない電子リキッドを吸引するユーザーに依存症の兆候が見られたことが判明した。^{[ 72 ]}経験豊富なユーザーはより長い吸引を行う傾向があり、その結果、ニコチン摂取量が多くなる可能性がある。^{[ 73 ]}電子タバコ製品の種類が多岐にわたるため、電子タバコの使用によるニコチン依存の影響を評価することは困難である。^{[ 71 ]}電子タバコは進化するにつれてニコチンの供給効率が向上したため、依存性が高まった可能性がある。^{[ 74 ]} 2016年のレビューでは、「ニコチンの強い依存性が、その広範な使用と禁煙の難しさの原因となっている」と述べている。^{[ 7 ]}

子供や青少年による電子タバコの使用は、ニコチン中毒につながる可能性がある。^{[ 77 ] : C [ 78 ] : A}電子タバコによるニコチン中毒の可能性に続いて、子供がタバコを吸い始めるのではないかという懸念がある。^{[ 79 ]}青少年はニコチンの依存性を過小評価する傾向がある。^{[ 80 ]}ニコチンの脳修飾作用に対する脆弱性と、若年期の電子タバコの実験が、生涯にわたる中毒につながる可能性がある。^{[ 81 ]}ベイプの使用による長期的なニコチン中毒は、他のタバコ製品の使用につながる可能性がある。^{[ 82 ]}

ニコチン中毒の大部分は青年期から青年期にかけて始まる。^{[ 83 ]}青年は成人よりもニコチン中毒になりやすい。 ^{[ 84 ]}青年の脳はニコチンの影響で神経可塑性に特に敏感であるようだ。^{[ 47 ]}ごくわずかな曝露でも、非常に敏感な青年の脳に神経可塑性の変化を引き起こすのに十分かもしれない。^{[ 47 ]}青年期にニコチンに曝露されると、コカインや他の薬物への中毒になりやすくなる可能性がある。^{[ 85 ]}ニコチンは、25歳まで続く脳の発達に影響を与えるため、注意、気分、衝動制御、学習にも影響を与えることと関連している。 ^{[ 86 ] [ 87 ]}

電子タバコは従来のタバコと同等またはそれ以上の量のニコチンを供給できるため、電子タバコの使用が若者のニコチン依存症を引き起こすのではないかという懸念が生じている。^{[ 88 ]}ニコチンを含まない電子タバコを吸っていると思っている若者でも、表示されているニコチン含有量と実際のニコチン含有量には大きな違いがあるため、ニコチンを吸入している可能性がある。^{[ 89 ]}

2016年の米国公衆衛生局長官報告書は、若年成人および青少年における電子タバコの使用は公衆衛生上の懸念事項であると結論付けた。^{[ 75 ]}国際結核肺疾患連合、米国小児科学会、米国癌協会、疾病管理予防センター、米国食品医薬品局（US FDA）など、さまざまな組織^{[ 90 ]}は、電子タバコの使用が若年層におけるニコチン依存症の蔓延を増加させる可能性があるとの懸念を表明している。^{[ 91 ] : IUATLD [ 92 ] : AAP [ 93 ] : ACS [ 83 ] : CDC [ 94 ] : US FDA}

フレーバー付きタバコは特に若者にとって魅力的であり、特定のフレーバー付きタバコ製品は依存症を悪化させる。^{[ 15 ]}フレーバー付き電子タバコも若者に同様の影響を与える可能性があるという懸念がある。^{[ 15 ]} 10代の若者が電子タバコを使用することが、若者の依存症や物質依存につながる程度は不明である。 ^{[ 95 ]} 2017年のレビューでは、「青年は成人よりも低いニコチン曝露レベルで依存症状を経験する。したがって、この段階で始まった依存症は、人生の後半で始まった依存症よりも克服するのが難しい」と指摘されている。^{[ 96 ]}

青年は特にニコチン中毒になりやすい。喫煙者の大多数（90%）は18歳未満で喫煙を始めており、この事実はタバコ会社が何十年にもわたって10代をターゲットにした広告、マーケティング、さらには製品設計に利用してきた。^{[ 37 ]}電子タバコのマーケティング戦略は、意図しない結果であっても、喫煙を美化し、子供や喫煙経験のない人を誘惑する可能性がある。^{[ 97 ]}青年は、ニコチンの使用頻度が低くても依存の兆候を示すことがある。ニコチンへの持続的な曝露は、認知制御に関与する経路である前頭前皮質の受容体のアップレギュレーションにつながり、この経路は20代半ばまで完全に成熟しない。^{[ 37 ]}このような神経回路の発達の阻害は、長期的な認知および行動障害につながる可能性があり、うつ病や不安と関連付けられている。^{[ 37 ]}研究によると、青年期に喫煙を始めた人は精神疾患を発症する可能性が高い。^{[ 98 ]}

電子タバコのニコチン含有量は、製品や使用方法によって大きく異なります。^{[ 37 ]}詰め替え用溶液には、1.8% (18 mg/mL) から5% (59 mg/mL) を超えるニコチンが含まれている場合があります。 ^{[ 37 ]}ニコチンの供給は、デバイス自体によって影響を受ける可能性があります。たとえば、電圧を上げるとエアロゾルの供給量が変わります。また、「ドリッピング」と呼ばれる、コイルに直接注いだ液体を吸入するプロセスによっても影響を受けます。^{[ 37 ]} Juulなどの最新世代の電子タバコである「ポッド製品」は、以前の世代に見られた遊離塩基ニコチンではなく、プロトン化塩のニコチン含有量が最も高く (59 mg/mL)、経験の浅いユーザーでも吸入しやすくなっています。^{[ 37 ]}最近の研究では、電子タバコの製剤を脳の発達に関連する曝露環境として扱っています。ニコチン塩電子タバコは、ベイプを使用する青少年のニコチン曝露レベルが高いことと関連付けられています。研究によると、ニコチン塩製剤はニコチンを脳に効率的に届けることができる。^{[ 99 ] [ 100 ]}電子タバコにニコチンが明らかに含まれているにもかかわらず、青少年はこの事実を認識していないことが多く、電子タバコの健康リスクや依存性に関する誤解を助長する可能性がある。^{[ 37 ]}研究によると、10代の若者はベイプを試しており、若者の間での使用は2019年頃にピークに達した。それ以降、使用は減少している。^{[ 101 ]} 2024年のCDCの調査では、中学生と高校生の5.9%が電子タバコ、ベイプ、その他の電子ニコチン供給システム（ENDS）を使用していることが示された。ベイプは米国の若者の間で最も一般的に使用されているタバコ製品であり続けている。^{[ 102 ] [ 103 ]}  

米国では、現在（過去1か月間）の電子タバコ使用者の割合が2017年の高校生の11.7%から2018年には20.8%へと前例のない増加を見せており、ニコチンとその青年期の脳への影響について我々が知っていることを考えると、中毒とまではいかなくとも依存を示唆している。^{[ 37 ]} 2018年の2つの最近の研究では、検証済みの測定法を用いて、電子タバコを使用する青年のニコチン依存を特定した。^{[ 37 ]}特定の種類の電子タバコからのニコチンへの曝露は、従来のタバコからの曝露よりも高い可能性がある。^{[ 37 ]}例えば、2018年の青年期のポッド使用者を対象とした研究では、彼らの尿中コチニン（ニコチン曝露を測定するために使用される分解生成物）レベルは、青年期のタバコ喫煙者に見られるレベルよりも高かった。^{[ 37 ]}

思春期前と思春期はどちらもニコチン依存症に対する脆弱性が高まる発達段階であり、これらの時期にニコチンに曝露されると、行動や神経可塑性に長期的な変化が生じる可能性がある。^{[ 105 ]}ニコチンは成人の脳よりも思春期の脳に、より重大かつ持続的な損傷効果をもたらし、前者はより有害な影響を受ける。^{[ 106 ]}前臨床動物実験では、げっ歯類モデルにおいて、ニコチン性アセチルコリン受容体シグナル伝達は思春期中も活発に変化しており、思春期のげっ歯類の前脳におけるニコチン性アセチルコリン受容体の発現と機能的活性は、成人のげっ歯類よりも高いことが示されている。^{[ 106 ]}

げっ歯類モデルでは、ニコチンは実際にいくつかの報酬関連領域の神経活動を増強し、成体よりも青年期においてより強力に作用します。^{[ 106 ]}青年期ラットの報酬経路におけるニコチンに対するこの感受性の増加は、ニコチン投与に対する刺激反応報酬の強化などの行動反応の増強と関連しています。^{[ 106 ]}条件付け場所選好テスト（報酬は、ニコチンが投与される環境と投与されない環境で動物が過ごす時間によって測定される）では、青年期のげっ歯類は非常に低用量（0.03  mg/kg）のニコチンの報酬効果に対する感受性の増加を示し、青年期初期に経口自己投与に対する特有の脆弱性を示しました。^{[ 106 ]}

齧歯類の青年期は成体よりもニコチンの自己投与レベルが高く、ニコチンの嫌悪効果に対する感受性が低く、慢性的なニコチン曝露後の離脱症状も目立たないことが示されています。^{[ 106 ]}齧歯類モデルにおける、青年期（成体期と比較して）のニコチンの短期的なプラス効果の増加とマイナス効果の減少というこの特徴は、人間の青年が電子タバコへの依存を発症し、使用を続ける可能性が特に高いことを示唆しています。^{[ 106 ]}

10代は脳の発達にとって重要な時期であり、その発達は青年期まで続きます。^{[ 33 ]}電子タバコを含むあらゆる形態のニコチン製品を使用する若者は、特に長期的な影響を受けるリスクがあります。^{[ 33 ]}ニコチンは脳の報酬系の発達に影響を与えるため、電子タバコの使用を続けると、ニコチン中毒につながるだけでなく、コカインやメタンフェタミンなどの他の薬物が、発達中の10代の脳にとってより快感をもたらす可能性もあります。^{[ 33 ]}ニコチンが脳に有害な影響を与える可能性があることを示唆する研究があるため、10代の電子タバコの使用に関して懸念があります。^{[ 107 ]} 10代のニコチンへの曝露は、認知発達に悪影響を及ぼします。^{[ 1 ]} 人間の神経画像証拠は限られているものの、16～22歳の参加者を対象とした2024年の研究では、青年期後期から青年期初期にかけてのニコチンとタバコ製品の最近の使用と、海馬の形態計測、記憶に関連する脳と行動の関係との間に相関関係が見られた。^{[ 108 ]}

子供は大人よりもニコチンに敏感です。^{[ 81 ]}電子タバコを含む、あらゆる形態のニコチン含有製品を若者が使用することは危険です。^{[ 31 ]}動物実験では、薬物報酬、認知、感情を調節する辺縁系が思春期に成長し、ニコチンの長期的な影響に特に脆弱であるという強い証拠が示されています。^{[ 3 ]}若者の場合、ニコチンは認知障害^{[ 3 ]}だけでなく、生涯にわたって依存症になる可能性とも関連しています。^{[ 109 ]}

思春期の発達中の脳は、ニコチンの有害な影響に特に敏感です。^{[ 110 ]}思春期に定期的にまたは時折ニコチンに短期間曝露すると、長期的な神経行動障害を引き起こします。^{[ 110 ]}発達中の脳をニコチンに曝露するリスクには、気分障害や衝動制御の永続的な低下などがあります。^{[ 6 ]}電子タバコの使用増加は、脳の前頭前野を含む高度な認知活動に関わる部分が20代まで発達し続けるため、大きな懸念事項です。 ^{[ 1 ]}脳の発達中のニコチン曝露は、ニューロンや脳回路の成長を阻害し、脳の構造、化学、神経行動活動に影響を与える可能性があります。^{[ 1 ]}

ニコチンはシナプスの形成方法を変え、注意と学習を制御する脳の部位に害を及ぼす可能性があります。^{[ 6 ]}前臨床研究では、10代の若者がニコチンに曝露されると脳の構造的発達が阻害され、脳の神経回路に永続的な変化が生じることが示されています。^{[ 111 ]}ニコチンは、注意と学習を制御する脳回路の発達に影響を与えます。^{[ 33 ]}その他のリスクには、気分障害や衝動制御の永続的な問題（自分自身や他人に危害を加える可能性のある衝動や欲求に抵抗できないこと）が含まれます。^{[ 33 ]}電子タバコの各ブランドは、製品に含まれる成分とニコチンの正確な量が異なります。^{[ 111 ]}そのため、各ブランドが若者の成長中の脳に及ぼす健康上の影響についてはほとんどわかっていません。^{[ 111 ]}

電子タバコは、発達毒性物質の可能性のある発生源です。^{[ 112 ]}電子タバコのエアロゾル、電子リキッド、香料、金属コイルは酸化ストレスを引き起こす可能性があり、成長中の脳は酸化ストレスの有害な影響に特に敏感です。^{[ 113 ]}動物実験による限られた研究で示されているように、ニコチンを含む電子タバコのエアロゾルにさらされた子供たちの神経認知発達に誘発された変化が生じる可能性があります。 ^{[ 32 ]}米国FDAは2019年に、電子タバコを使用する人の中には発作を経験した人がいると述べ、報告のほとんどは若者または若い成人の使用者に関するものでした。^{[ 114 ]}電子タバコのエアロゾルから鉛を吸入すると、特に子供の成長中の脳に深刻な神経損傷を引き起こす可能性があります。^{[ 115 ]}

2017年のレビューでは、「脳は20代半ばまで完全に成熟しないため、電子タバコおよびすべてのタバコ製品の販売を21歳以上の個人に限定することは、青少年および若年成人の健康にプラスの利益をもたらす可能性がある」と述べている。^{[ 96 ]} 子供の健康への悪影響はほとんど知られていない。 ^{[ 116 ]}電子タバコにさらされた子供は、従来のタバコにさらされた子供よりも、複数の悪影響を受ける可能性が高く、その影響はより深刻であった。^{[ 116 ]}重大な有害影響としては、チアノーゼ、吐き気、昏睡などが挙げられる。^{[ 116 ]}