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| DNA指向性DNAポリメラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ヒト DNA ポリメラーゼ β のDNA 結合ヘリックス-ターン-ヘリックスモチーフの 3D 構造 (PDB ファイル 7ICG に基づく) | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.7.7.7 | ||||||||
| CAS番号 | 9012-90-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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DNAポリメラーゼは、DNAの分子前駆体であるヌクレオシド三リン酸からDNA分子の合成を触媒する酵素ファミリーのメンバーです。これらの酵素はDNA複製に不可欠であり、通常はグループで機能して、1つの元のDNA二重鎖から2つの同一のDNA二重鎖を作成します。このプロセス中、DNAポリメラーゼは既存のDNA鎖を「読み取り」、既存の鎖と一致する2つの新しい鎖を作成します。[1] [2] [3] [4] [5] [6] これらの酵素は化学反応を触媒します。
- デオキシヌクレオシド三リン酸 + DNA n ⇌ピロリン酸+ DNA n+1。
DNA ポリメラーゼは、 DNA 鎖の3'末端にヌクレオチドを 1 つずつ追加します。細胞が分裂するたびに、DNA ポリメラーゼは細胞の DNA を複製して、元の DNA 分子のコピーを各娘細胞に渡す必要があります。このようにして、遺伝情報は世代から世代へと受け継がれます。
複製が行われる前に、ヘリカーゼと呼ばれる酵素がDNA 分子をその密に絡み合った形からほどき、その過程でヌクレオチド塩基間の水素結合を切断します。これにより、二本鎖 DNA が開き、または「解凍」されて、上記の反応で複製のテンプレートとして使用できる 2 本の一本鎖 DNA が生成されます。
歴史
1956年、アーサー・コーンバーグと同僚は大腸菌でDNAポリメラーゼI（Pol I）を発見しました。彼らは、DNAポリメラーゼがテンプレートDNA鎖の塩基配列をコピーするDNA複製プロセスを説明しました。コーンバーグは後にこの研究により1959年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [7] DNAポリメラーゼIIは、トーマス・コーンバーグ（アーサー・コーンバーグの息子）とマルコム・E・ゲフターによって1970年に発見され、大腸菌DNA複製におけるPol Iの役割がさらに解明されました。[8]大腸菌ではさらに3つのDNAポリメラーゼが見つかっており、DNAポリメラーゼIII（1970年代に発見）とDNAポリメラーゼIVおよびV（1999年発見）があります。[9] 1983年以降、DNAポリメラーゼはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に使用され、1988年からはPCRのすべてのサイクルで追加する必要がないため、代わりに耐熱性DNAポリメラーゼが使用されるようになりました。
関数
DNA ポリメラーゼの主な機能は、DNA の構成要素であるデオキシリボヌクレオチドから DNA を合成することです。DNA のコピーは、元の DNA 分子の各鎖に存在する塩基とヌクレオチドのペアリングによって作成されます。このペアリングは常に特定の組み合わせで発生し、シトシンはグアニンと、チミンはアデニンと、それぞれ 2 つの別々のペアを形成します。対照的に、RNA ポリメラーゼは、 RNA または DNA のいずれかのリボヌクレオチドから RNA を合成します。[引用が必要]
新しい DNA を合成する際、DNA ポリメラーゼは新しく形成される鎖の3' 末端にのみ遊離ヌクレオチドを追加できます。これにより、新しく形成される鎖は 5'-3' 方向に伸長します。[引用が必要]
新しく形成される鎖（娘鎖）の方向性は、DNAポリメラーゼがテンプレート鎖に沿って移動する方向と逆であることに注意することが重要です。DNAポリメラーゼは合成を開始するために遊離の3'OH基を必要とするため、既存のヌクレオチド鎖の3'末端を延長することで一方向にのみ合成できます。したがって、DNAポリメラーゼはテンプレート鎖に沿って3'-5'方向に移動し、娘鎖は5'-3'方向に形成されます。この違いにより、結果として形成される二重鎖DNAは、互いに反平行な2本のDNA鎖で構成されます。 [要出典]
DNA ポリメラーゼの機能は完璧ではなく、酵素は 10 億塩基対のコピーにつき約 1 つの誤りを犯します。エラー訂正は一部の DNA ポリメラーゼの特性ですが、すべての DNA ポリメラーゼがそうではありません。このプロセスは、新しく合成された DNA の誤りを訂正します。間違った塩基対が認識されると、DNA ポリメラーゼは DNA の 1 塩基対分だけ逆方向に移動します。酵素の 3'–5'エキソヌクレアーゼ活性により、間違った塩基対が除去されます (この活性は校正として知られています)。塩基の除去後、ポリメラーゼは正しい塩基を再挿入でき、複製を続行できます。これにより、娘細胞に渡される元の DNA 鎖の完全性が維持されます。
忠実性は DNA 複製において非常に重要です。DNA 塩基対の不一致は潜在的に機能不全のタンパク質をもたらし、癌につながる可能性があります。多くの DNA ポリメラーゼにはエキソヌクレアーゼドメインが含まれており、これは塩基対の不一致を検出する機能があり、さらに間違ったヌクレオチドを除去して正しいヌクレオチドに置き換えます。[10]ワトソンとクリックの塩基対の形状と相互作用が、主に検出またはエラーに寄与します。水素結合は、塩基対の結合と相互作用において重要な役割を果たします。不一致で発生する相互作用の喪失は、テンプレートプライマーの結合のバランスがポリメラーゼからエキソヌクレアーゼドメインにシフトするきっかけになると言われています。さらに、間違ったヌクレオチドが組み込まれると、DNA 重合が遅れます。この遅延により、DNA がポリメラーゼ部位からエキソヌクレアーゼ部位に切り替わる時間が生じます。不一致によって、異なる立体構造の変化と相互作用の喪失が発生します。プリン：ピリミジンのミスマッチでは、ピリミジンが主溝に向かって、プリンが副溝に向かってずれている。DNAポリメラーゼの結合ポケットの形状に比べて、プリンと副溝の残基の間で立体的衝突が発生し、重要なファンデルワールス相互作用と静電相互作用がピリミジンによって失われる。[11]ピリミジン：ピリミジンとプリン：プリンのミスマッチでは、塩基が主溝に向かってずれているため、立体障害が少なくなり、それほど顕著な変化は見られません。しかし、異なるミスマッチは異なる立体特性をもたらしますが、DNAポリメラーゼはそれらを均一に検出して区別し、DNA複製の忠実性を維持することができます。[12] DNAの重合は多くの突然変異誘発プロセスにも重要であり、バイオテクノロジーで広く使用されています。
構造
既知の DNA ポリメラーゼは高度に保存された構造を持ち、つまり、その全体的な触媒サブユニットは、ドメイン構造に関係なく、種間でほとんど変化しません。保存された構造は通常、細胞の重要でかけがえのない機能を示し、その維持は進化上の利点をもたらします。その形状は、親指、指、手のひらのドメインを持つ右手に似ていると説明できます。手のひらのドメインは、リン酸基転移反応におけるリン酸基の転移を触媒する機能があるようです。酵素が活性化すると、DNA は手のひらに結合します。この反応は、2 つの金属イオンのメカニズムによって触媒されると考えられています。指のドメインは、ヌクレオシド三リン酸をテンプレート塩基に結合する機能があります。親指のドメインは、DNA のプロセッシング、転座、および配置において潜在的な役割を果たします。[13]
プロセス性
DNAポリメラーゼの迅速な触媒作用は、そのプロセッシブな性質によるものです。プロセッシビティは、ポリマー基質上で機能する酵素の特性です。DNAポリメラーゼの場合、プロセッシビティの程度は、酵素がテンプレートに結合するたびに追加するヌクレオチドの平均数を指します。平均的なDNAポリメラーゼは、プライマー/テンプレートジャンクションを見つけて結合するのに約1秒かかります。結合すると、非プロセッシブDNAポリメラーゼは1秒あたり1ヌクレオチドの速度でヌクレオチドを追加します。 [14] : 207–208 しかし、プロセッシブDNAポリメラーゼは1秒あたり複数のヌクレオチドを追加し、DNA合成速度を大幅に増加させます。プロセッシビティの程度は、DNA合成速度に正比例します。生細胞におけるDNA合成速度は、ファージに感染した大腸菌におけるファージT4 DNA伸長速度として最初に決定されました。37°Cでの指数関数的なDNA増加期間中、速度は1秒あたり749ヌクレオチドでした。[15]
DNA ポリメラーゼが DNA テンプレートに沿ってスライドする能力により、処理能力が向上します。複製フォークでの処理能力は劇的に向上します。この向上は、DNA ポリメラーゼがスライディングDNA クランプと呼ばれるタンパク質と関連することで促進されます。クランプは、リング状に結合した複数のタンパク質サブユニットです。ATPの加水分解を利用して、スライディング クランプ ローディング タンパク質と呼ばれるタンパク質のクラスがスライディング DNA クランプのリング構造を開き、DNA 鎖への結合と切断を可能にします。クランプとのタンパク質間相互作用により、 DNA ポリメラーゼが DNA テンプレートから拡散するのを防ぎ、酵素が同じプライマー/テンプレート ジャンクションに結合して複製を継続できるようにします。[14] : 207–208 DNA ポリメラーゼは構造を変化させ、クランプと関連しているときはクランプへの親和性を高め、DNA の複製を完了してクランプから切断できるようにすると親和性が低下します。[要出典]
DNAポリメラーゼのプロセッシビティは、 in vitro 単分子実験（光ピンセットと磁気ピンセット）で研究されており、DNAポリメラーゼとレプリソームの他の分子（ヘリカーゼとSSB）およびDNA複製フォークとの相乗効果が明らかになっています。[16]これらの結果から、結果として生じるDNAポリメラーゼのプロセッシビティの増加を説明するDNA複製の相乗的運動モデルが開発されました。[16]
種間の差異
| DNAポリメラーゼファミリーA | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ポリメラーゼ2塩基対位置のc:o6-メチルグアニン対 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DNA_pol_A | ||||||||
| パム | PF00476 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | - | ||||||||
| プロサイト | PDOC00412 | ||||||||
| SCOP2 | 1dpi / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| DNAポリメラーゼファミリーB | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 チミングリコールを含む DNA と複合体を形成した rb69 gp43 の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DNA_pol_B | ||||||||
| パム | PF00136 | ||||||||
| ファム一族 | CL0194 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00107 | ||||||||
| SCOP2 | 1noy / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| DNAポリメラーゼB型、細胞小器官およびウイルス | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 phi29 DNA ポリメラーゼ、斜方晶系結晶、ssDNA 複合体 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | DNA_pol_B_2 | ||||||||
| パム | PF03175 | ||||||||
| ファム一族 | CL0194 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
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配列相同性に基づいて、DNA ポリメラーゼはさらに A、B、C、D、X、Y、および RT の 7 つの異なるファミリーに分類されます。
一部のウイルスは、 B型肝炎ウイルスDNAポリメラーゼなどの特殊なDNAポリメラーゼもコードしています。これらは、さまざまなメカニズムを通じてウイルスDNAを選択的に複製します。レトロウイルスは、逆転写酵素と呼ばれる珍しいDNAポリメラーゼをコードしています。これはRNA依存性DNAポリメラーゼ（RdDp）です。これは、 RNAのテンプレートからDNAを重合します。
原核生物ポリメラーゼ
原核生物のポリメラーゼには、コアポリメラーゼとホロ酵素の 2 つの形態があります。コアポリメラーゼは DNA テンプレートから DNA を合成しますが、単独では、または正確には合成を開始できません。ホロ酵素は、正確に合成を開始します。
ポル1世
原核生物ファミリー A ポリメラーゼには、polA遺伝子によってコードされ、原核生物に遍在するDNA ポリメラーゼ I (Pol I) 酵素が含まれます。この修復ポリメラーゼは、3'-5' および 5'-3' エキソヌクレアーゼ活性の両方による除去修復と、ラギング鎖合成中に生成されるOkazaki フラグメントの処理に関与しています。 [21] Pol I は最も豊富なポリメラーゼであり、大腸菌のポリメラーゼ活性の 95% 以上を占めています。しかし、Pol I を欠く細胞が見つかっており、Pol I 活性は他の 4 つのポリメラーゼで置き換えられる可能性があることが示唆されています。Pol I は 1 秒あたり約 15～20 ヌクレオチドを追加するため、プロセッシビティは低いです。代わりに、Pol I は、複製起点(ori) として知られる RNA プライマー: テンプレート接合部でヌクレオチドの追加を開始します。起点から約 400 bp 下流で、Pol III ホロ酵素が組み立てられ、非常にプロセッシブな速度と性質で複製を引き継ぎます。[22]
Taqポリメラーゼはこのファミリーの耐熱性酵素であるが、校正能力を欠いている。 [23]
ポリス II
DNAポリメラーゼIIは、polB遺伝子によってコードされるファミリーBポリメラーゼである。Pol IIは3'-5'エキソヌクレアーゼ活性を持ち、DNA修復、損傷を回避するための複製再開に関与し、SOS誘導中に細胞あたり約30-50コピーから約200-300コピーに急増する可能性がある。Pol IIは、ホロ酵素タンパク質と相互作用して高いレベルの処理能力を発揮できるため、Pol IIIのバックアップでもあると考えられている。Pol IIの主な役割は、複製フォークでポリメラーゼ活性を誘導し、停止したPol IIIが末端のミスマッチを回避するのを助ける能力であると考えられている。[24]
Pfu DNAポリメラーゼは、このファミリーの耐熱性酵素で、超好熱性古細菌 ピロコッカス・フリオサスに見られる。 [25]詳細な分類では、古細菌のファミリーBはB1、B2、B3に分けられ、B2は擬似酵素のグループである。PfuはファミリーB3に属する。古細菌に見られる他のPolBは、「カスポゾン」、 Cas1依存性トランスポゾンの一部である。 [26]一部のウイルス（ Φ29 DNAポリメラーゼを含む）とミトコンドリアプラスミドもpolBを持っている。 [27]
ポル3世
DNAポリメラーゼIIIホロ酵素は、大腸菌におけるDNA複製に関与する主要な酵素であり、ファミリーCポリメラーゼに属します。これは、pol IIIコア、ベータスライディングクランププロセッシング因子、およびクランプローディング複合体の3つのアセンブリで構成されています。コアは、ポリメラーゼ活性ハブであるα、エキソヌクレアーゼ校正因子であるɛ、およびɛの安定剤として機能する可能性があるθの3つのサブユニットで構成されています。ベータスライディングクランププロセッシング因子も、各コアに1つずつ重複して存在し、DNAを囲んで高いプロセッシングを可能にするクランプを作成します。[28] 3番目のアセンブリは、7つのサブユニット（τ2γδδ ′ χψ）のクランプローダー複合体です。
古い教科書の「トロンボーンモデル」は、各複製フォーク（RF）に2つのコア酵素当量（各鎖に1つ、ラギングとリーディング）を持つ伸長複合体を描いています。[24]しかし、単一分子研究からの最近の証拠は、Pol IIIと枯草菌のその対応物であるPolCの両方で、各RFに平均3つの化学量論的当量のコア酵素があることを示しています。[29] 細胞内蛍光顕微鏡検査により、リーディング鎖の合成は完全に連続的ではない可能性があり、Pol III*（すなわち、β2スライディングクランプのないホロ酵素α、ε、τ、δ、およびχサブユニット）は活性RFから解離する頻度が高いことが明らかになりました。[30] これらの研究では、複製フォークの回転率は、Pol III*で約10秒、β2スライディングクランプで47秒、DnaBヘリカーゼで15分でした。これは、DnaBヘリカーゼがRFで安定して結合し たままで、有能なホロ酵素の核形成点として機能する可能性があることを示唆しています。in vitro単分子研究では、Pol III*は過剰になるとRFのターンオーバー率が高くなるが、濃度が制限されると複製フォークと安定して結合したままになることが示されています。 [30] 別の単分子研究では、DnaBヘリカーゼの活性と鎖伸長は、分離された確率的速度論で進行できることが示されています。[30]
ポル IV
大腸菌では、DNAポリメラーゼIV（Pol IV）は、非標的突然変異誘発に関与するエラーを起こしやすいDNAポリメラーゼである。[31] Pol IVは、 dinB遺伝子 によって発現されるファミリーYポリメラーゼであり、複製フォークで停止したポリメラーゼによって引き起こされるSOS誘導によってオンになる。SOS誘導中、Pol IVの産生は10倍に増加し、この間の機能の1つは、Pol IIIホロ酵素の進行を妨げることである。これによりチェックポイントが作成され、複製が停止し、適切な修復経路を介してDNA損傷を修復する時間ができる。[ 32] Pol IVのもう1つの機能は、停止した複製フォークでトランスレジョン合成を行うことであり、たとえば、損傷していないDNAを横断するよりも速い速度でN2-デオキシグアニン付加物をバイパスする。dinB遺伝子を欠く細胞は、DNA損傷因子によって引き起こされる突然変異誘発の速度が速い。[33]
ポル V
DNAポリメラーゼV （Pol V）は、 SOS応答および損傷乗り越え合成DNA修復機構に関与するYファミリーDNAポリメラーゼです。 [34] umuDC遺伝子を介したPol Vの転写は、SOS応答を生成する細胞内に損傷したDNAが存在する場合にのみPol Vを生成するように高度に制御されています。停止したポリメラーゼによりRecAがssDNAに結合し、LexAタンパク質が自己消化します。その後、 LexAはumuDCオペロンの転写を抑制する能力を失います。同じRecA-ssDNA核タンパク質が、UmuDタンパク質をUmuD'タンパク質に翻訳後修飾します。UmuDとUmuD'はUmuCと相互作用するヘテロ二量体を形成し、これが今度は損傷DNAに対するumuCのポリメラーゼ触媒活性を活性化します。[35]大腸菌では、停止した複製フォークでポリメラーゼIIIをポリメラーゼIVに切り替えるためのポリメラーゼ「ツールベルト」モデルが提案されており、両方のポリメラーゼが同時にβクランプに結合します。[36]しかし、損傷を回避するために連続して機能する複数のTLSポリメラーゼの関与は、大腸菌ではまだ示されていません。 さらに、ポリメラーゼIVは挿入と伸長の両方を高効率で触媒できますが、ポリメラーゼVは主要なSOS TLSポリメラーゼであると考えられています。 1つの例は、鎖内グアニンチミン架橋のバイパスであり、2つのポリメラーゼの変異シグネチャの違いに基づいて、ポリメラーゼIVとポリメラーゼVが鎖内架橋のTLSを競合することが示されました。[36]
ファミリーD
1998年、DNAポリメラーゼのファミリーDがPyrococcus furiosusとMethanococcus jannaschiiで発見されました。[38] PolD複合体は、それぞれDP1（小さな校正）とDP2（大きな触媒）によってコードされる2つの鎖のヘテロ二量体です。他のDNAポリメラーゼとは異なり、DP2触媒コアの構造とメカニズムは、マルチサブユニットRNAポリメラーゼのものと似ています。DP1-DP2インターフェースは、真核生物のクラスBポリメラーゼジンクフィンガーとその小サブユニットのものと似ています。[18] Mre11様エキソヌクレアーゼであるDP1は、 [39] Pol αおよびεの小サブユニットの前駆体である可能性があり、真核生物で現在失われている校正機能を提供します。[26]そのN末端HSHドメインは、構造がAAAタンパク質、特にPol IIIサブユニットδおよびRuvBに似ています。[40] DP2はクラスII KHドメインを有する。[18] Pyrococcus abyssi polDはTaqポリメラーゼよりも熱安定性が高く、精度も高いが、まだ商品化されていない。[41]ファミリーD DNAポリメラーゼは細胞生物で最初に進化したものであり、最後の普遍的細胞祖先（LUCA）の複製ポリメラーゼはファミリーDに属していたと提案されている。[42]
真核生物のDNAポリメラーゼ
ポリメラーゼ β、λ、σ、μ (ベータ、ラムダ、シグマ、ミュー) および TdT
ファミリー X ポリメラーゼには、よく知られている真核生物ポリメラーゼpol β (ベータ)のほか、 Pol σ (シグマ)、Pol λ (ラムダ)、Pol μ (ミュー)、末端デオキシヌクレオチド転移酵素 (TdT)などの他の真核生物ポリメラーゼが含まれます。ファミリー X ポリメラーゼは主に脊椎動物に見られ、植物や菌類にもいくつか見られます。これらのポリメラーゼには、DNA ポリメラーゼ相互作用に不可欠な 2 つのヘリックス-ヘアピン-ヘリックス モチーフを含む高度に保存された領域があります。1 つのモチーフは下流 DNA と相互作用する 8 kDa ドメインに位置し、もう 1 つのモチーフはプライマー鎖と相互作用するサム ドメインに位置します。POLB 遺伝子によってコードされる Pol β は、アルキル化または酸化塩基や脱塩基部位の修復に不可欠な DNA 修復経路であるショート パッチ塩基除去修復に必要です。 Pol λとPol μはそれぞれPOLL遺伝子とPOLM遺伝子によってコードされ、それぞれ過酸化水素と電離放射線によるDNA二本鎖切断を再結合するメカニズムである非相同末端結合に関与している。TdTはリンパ組織でのみ発現し、V(D)J組換え中に形成された二本鎖切断に「nヌクレオチド」を追加して免疫学的多様性を促進する。[43]
ポリメラーゼα、δ、ε（アルファ、デルタ、イプシロン）
Pol α (アルファ)、Pol δ (デルタ)、およびPol ε (イプシロン)はファミリーBポリメラーゼのメンバーであり、核DNA複製に関与する主要なポリメラーゼです。Pol α複合体 (pol α-DNAプライマーゼ複合体) は、触媒サブユニットPOLA1、調節サブユニットPOLA2、およびそれぞれ小型プライマーゼサブユニットPRIM1と大型プライマーゼサブユニットPRIM2の4つのサブユニットで構成されています。プライマーゼがRNAプライマーを作成すると、Pol αはプライマーを約20ヌクレオチド伸長させながら複製を開始します。 [44] Pol δは高い処理能力を備えているため、Pol αからリーディング鎖とラギング鎖の合成を引き継ぎます。[14] : 218–219 Pol δ は遺伝子POLD1によって発現され、触媒サブユニット、POLD2、POLD3、およびPOLD4を形成し、増殖細胞核抗原(PCNA)と相互作用する他のサブユニットを形成します。PCNA は、 Pol δ がプロセッシング能力を持つようにするDNA クランプです。 [45] Pol ε は、 POLE1、触媒サブユニット、POLE2、およびPOLE3遺伝子によってコードされています。 Pol ε の機能は、複製中にリーディング鎖を伸長することであると報告されていますが、[46] [47] Pol δ は主にラギング鎖を複製します。ただし、最近の証拠は、Pol δ が DNA のリーディング鎖の複製にも役割を果たしている可能性があることを示唆しています。[48] Pol ε の C 末端「ポリメラーゼ レリック」領域は、ポリメラーゼ活性には不要であるにもかかわらず、[49]細胞の活力に不可欠であると考えられています。 C末端領域は、分裂期に入る前にチェックポイントを提供し、ホロ酵素に安定性を与え、複製の開始に必要なタンパク質をホロ酵素に追加すると考えられています。[50] Pol εは、PCNAとは独立して高い処理能力を提供するより大きな「パーム」ドメインを持っています。[49]
他のファミリーBポリメラーゼと比較して、校正を担うDEDDエキソヌクレアーゼファミリーはPol αでは不活性化されている。[26] Pol εは、2つのジンクフィンガードメインと、C末端に別のファミリーBポリメラーゼの不活性コピーを持つという点で独特である。このジンクフィンガーの存在は真核生物の起源に影響を与えており、この場合、真核生物は古細菌B3ポリメラーゼとともにアスガルドグループに分類される。[51]
ポリメラーゼ η、ι、κ (イータ、イオタ、カッパ)
Pol η (イータ)、Pol ι (イオタ)、および Pol κ (カッパ) は、翻訳合成による DNA 修復に関与するファミリー Y DNA ポリメラーゼであり、それぞれ遺伝子 POLH、POLI、およびPOLKによってコードされています。ファミリー Y のメンバーには、基質とプライマー末端の結合を助ける 5 つの共通モチーフがあり、それらはすべて、小指 (LF)、ポリメラーゼ関連ドメイン (PAD)、または手首などの追加ドメインを備えた、一般的な右手の親指、手のひら、および他の指のドメインを含みます。ただし、修復される病変が異なるため、活性部位はファミリーのメンバー間で異なります。ファミリー Y のポリメラーゼは低忠実度のポリメラーゼですが、ポリメラーゼに影響を与える変異が皮膚がんや色素性乾皮症変異型 (XPS) などのさまざまな疾患を引き起こす可能性があるため、害よりも有益であることが証明されています。これらのポリメラーゼの重要性は、DNAポリメラーゼηをコードする遺伝子がXPVと呼ばれているという事実によって証明されています。この遺伝子の喪失が色素性乾皮症の変異型を引き起こすからです。Polηは、紫外線によるDNA損傷の正確な損傷乗り越え合成を可能にするために特に重要です。Polκの機能は完全には解明されていませんが、研究者は2つの可能性のある機能を発見しました。Polκは、特定のDNA損傷で特定の塩基の延長または挿入として機能すると考えられています。3つの損傷乗り越え合成ポリメラーゼはすべて、Rev1とともに、停止した複製DNAポリメラーゼを介して損傷した損傷にリクルートされます。損傷修復には2つの経路があり、研究者は、どの鎖に損傷が含まれているか（リーディング鎖かラギング鎖か）によって選択される経路が異なると結論付けています。[52]
ポリメラーゼ Rev1 および ζ (ゼータ)
Pol ζ は別の B ファミリーポリメラーゼで、触媒サブユニットのRev3と、ポリメラーゼの触媒機能を高め、損傷乗り越え合成に関与するRev7 ( MAD2L2 ) の 2 つのサブユニットで構成されています。Pol ζ は 3' から 5' へのエキソヌクレアーゼ活性を欠いていますが、末端ミスマッチでプライマーを延長できるという点で独特です。Rev1はBRCT ドメイン、ユビキチン結合ドメイン、C 末端ドメインの 3 つの関心領域を持ち、dCMP トランスフェラーゼ能力を持ちます。これにより、複製ポリメラーゼ Pol δ および Pol ε を停止させる反対側の損傷にデオキシシチジンが追加されます。これらの停止したポリメラーゼはユビキチン複合体を活性化し、これが次に複製ポリメラーゼを解離し、Pol ζ と Rev1 をリクルートします。Pol ζ と Rev1 が一緒になってデオキシシチジンを追加し、Pol ζ は損傷を越えて延長します。まだ解明されていないプロセスを経て、Pol ζは解離し、複製ポリメラーゼは再結合して複製を継続する。Pol ζとRev1は複製に必須ではないが、出芽酵母におけるREV3遺伝子の喪失は、複製ポリメラーゼが停止した複製フォークの崩壊により、DNA損傷因子に対する感受性の増加を引き起こす可能性がある。[53]
テロメラーゼ
テロメラーゼは、通常の DNA ポリメラーゼが末端、つまりテロメアを複製できないため、線状染色体の末端を複製する機能を持つリボ核タンパク質です。5'-TTAGGG-3' 配列を持つ二本鎖染色体の一本鎖 3' オーバーハングがテロメラーゼをリクルートします。テロメラーゼは他の DNA ポリメラーゼと同様に 3' 末端を延長しますが、他の DNA ポリメラーゼとは異なり、テロメラーゼはテンプレートを必要としません。逆転写酵素の一例である TERT サブユニットは、RNA サブユニットを使用してプライマー テンプレート ジャンクションを形成し、テロメラーゼが染色体末端の 3' 末端を延長できるようにします。生涯にわたる多数の複製の結果としてテロメアのサイズが徐々に減少することは、老化の影響に関連していると考えられています。[14] : 248–249
ポリメラーゼ γ、θ、ν (ガンマ、シータ、ニュー)
Pol γ (ガンマ)、Pol θ (シータ)、およびPol ν (ニュー)はファミリーAポリメラーゼです。POLG遺伝子によってコードされるPol γは、長い間唯一のミトコンドリアポリメラーゼであると考えられていました。しかし、最近の研究では、少なくともファミリーXポリメラーゼであるPol β (ベータ)もミトコンドリアに存在することが示されています。 [54] [55] Pol γの機能制限または機能不全につながる変異は、mtDNAに大きな影響を与え、常染色体遺伝性ミトコンドリア疾患の最も一般的な原因です。[56] Pol γには、アクセサリサブユニットに結合するリンカー領域を介して接続されたC末端ポリメラーゼドメインとN末端3'-5'エキソヌクレアーゼドメインが含まれています。アクセサリサブユニットはDNAに結合し、Pol γの処理能力に必要です。リンカー領域の点突然変異A467Tは、Pol γ関連ミトコンドリア疾患の3分の1以上に関与している。[57] POLQ遺伝子 によってコードされるPol θの相同遺伝子は真核生物に多数存在するが、その機能は明確には解明されていない。C末端のアミノ酸配列により、Pol θはファミリーAポリメラーゼに分類されるが、Pol θのエラー率はファミリーYポリメラーゼに近い。Pol θは不一致のプライマー末端を延長し、ヌクレオチドを追加することで無塩基部位をバイパスできる。また、ポリメラーゼドメインにデオキシリボホスホジエステラーゼ（dRPase）活性があり、ssDNAに近接してATPase活性を示すことができる。 [58] Pol ν（nu）は、ポリメラーゼ酵素の中で最も効果が低いと考えられている。[59]しかし、DNAポリメラーゼnuは、架橋に対する細胞応答中の相同性修復において積極的な役割を果たし、ヘリカーゼとの複合体でその役割を果たします。[59]
植物はミトコンドリアとプラスチドのゲノムをコピーするために2つのファミリーAポリメラーゼを使用する。これらは哺乳類のPol γよりも細菌のPol Iに似ている。[60]
逆転写酵素
レトロウイルスは、逆転写酵素と呼ばれる珍しいDNAポリメラーゼをコードしています。これは、RNA依存性DNAポリメラーゼ（RdDp）で、RNAのテンプレートからDNAを合成します。逆転写酵素ファミリーには、DNAポリメラーゼ機能と、DNAと塩基対を形成したRNAを分解するRNase H機能の両方が含まれています。レトロウイルスの例としては、HIVがあります。[14]逆転写酵素は、研究目的でRNAの増幅によく使用されます。PCRでは、RNAテンプレートを使用して逆転写酵素を利用し、DNAテンプレートを作成できます。この新しいDNAテンプレートは、一般的なPCR増幅に使用できます。このような実験の産物は、RNAから増幅されたPCR産物です。[9]
各HIVレトロウイルス粒子には2つのRNA ゲノムが含まれていますが、感染後、各ウイルスは1つのプロウイルスのみを生成します。[61] 感染後、逆転写は2つのゲノムコピー間のテンプレートスイッチ（コピー選択組換え）を伴います。[61] 各複製サイクルでゲノムあたり5〜14回の組換えイベントが発生します。[62] テンプレートスイッチ（組換え）は、ゲノムの完全性を維持するために、および損傷したゲノムを救済するための修復メカニズムとして必要であると思われます。[63] [61]
バクテリオファージT4 DNAポリメラーゼ
バクテリオファージ（ファージ）T4は、 5'から3'方向のDNA合成を触媒するDNAポリメラーゼをコードしている。[64]ファージポリメラーゼは、3'から5'方向に作用するエキソヌクレアーゼ活性も有しており、 [65]この活性は、新たに挿入された塩基の校正と編集に利用されている。 [66]温度感受性DNAポリメラーゼを持つ ファージ変異体は、許容温度で増殖した場合、野生型ファージよりも約2倍高い頻度で組換えを起こすことが観察された。 [67]
ファージDNAポリメラーゼの変異が複製中のテンプレート鎖スイッチング（コピー選択組換え）を刺激する可能性があると提案された。[67]
参照
- 生物機械
- DNA配列解析
- 酵素触媒
- 遺伝子組み換え
- 分子クローニング
- ポリメラーゼ連鎖反応
- タンパク質ドメインダイナミクス
- 逆転写
- RNAポリメラーゼ
- Taq DNAポリメラーゼ
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さらに読む
- Burgers PM、Koonin EV、Bruford E、 Blanco L、Burtis KC、Christman MF、他 (2001 年 11 月)。「真核生物 DNA ポリメラーゼ: 命名法の改訂案」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 47): 43487–43490。doi : 10.1074 /jbc.R100056200。hdl : 10261 / 338658。PMID 11579108。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 DNAポリメラーゼに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における DNA+ポリメラーゼ
- 今月のPDB分子DNAポリメラーゼ
- DNAポリメラーゼラムダの異常な修復メカニズム、オハイオ州立大学、2006年7月25日。
- WEHI の DNA ポリメラーゼの素晴らしいアニメーション (1 分 45 秒) は、Wayback Machineで 2014-12-05 にアーカイブされています。
- EM データバンク (EMDB) の DNA ポリメラーゼの 3D 高分子構造
