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| クッシング症候群 | |
|---|---|
| その他の名前 | 副腎皮質機能亢進症、イツェンコ・クッシング症候群、副腎皮質機能亢進症 |
 | |
| 医原性クッシング症候群の30歳女性患者の顔貌[1] | |
| 専門 | 内分泌学 |
| 症状 | 高血圧、細い腕と脚を伴う腹部肥満、赤みがかったストレッチマーク、丸い顔、顔のたるみによる赤み、肩の間の脂肪の塊、弱い筋肉、ニキビ、脆弱な皮膚[2] |
| 合併症 | 高血圧、2型糖尿病、頻繁または異常な感染症、筋肉量および筋力の低下、骨粗鬆症。[3] |
| 通常の発症 | 20～50歳[4] |
| 原因 | コルチゾールへの長期曝露[4] |
| 診断方法 | いくつかのステップが必要[5] |
| 処理 | 根本的な原因に基づく[6] |
| 予後 | 治療すれば一般的には良好[7] |
| 頻度 | 年間100万人あたり2～3人[8]（1/333,333から1/500,000人） |
クッシング症候群は、コルチゾールなどの糖質コルチコイドへの長期曝露によって生じる一連の徴候と症状である。[4] [9] [10]徴候と症状には、高血圧、腹部肥満だが腕と脚は細い、赤みがかったストレッチマーク、顔面多毛症による丸くて赤い顔、[11]肩の間の脂肪の塊、筋肉の衰弱、骨の弱化、ニキビ、治りの悪い脆弱な皮膚などがある。 [12] [2]女性では体毛が増えたり、月経不順や月経停止が起こることがあるが、その理由の正確なメカニズムはまだわかっていない。[13] [2]時折、気分の変化、頭痛、慢性的な疲労感があることもある。[2]
クッシング症候群は、プレドニゾンなどのコルチゾール様薬剤の過剰投与、または副腎によるコルチゾールの過剰産生または結果としてのコルチゾールの過剰産生を引き起こす腫瘍によって引き起こされます。[14]下垂体腺腫による症例はクッシング病として知られており、薬剤に次いでクッシング症候群の2番目に多い原因です。[4]下垂体の外部に位置するため異所性と呼ばれることが多い他の多くの腫瘍もクッシング症候群を引き起こす可能性があります。[4] [15]これらの一部は、多発性内分泌腫瘍症1型やカーニー複合体などの遺伝性疾患に関連しています。[8]診断にはいくつかの段階を踏む必要があります。[5]最初の段階は、服用している薬剤を確認することです。[5] 2番目の段階は、デキサメタゾンを服用した後に、尿、唾液、または血液中のコルチゾール濃度を測定することです。[5]この検査結果が異常な場合、夜遅くにコルチゾールを測定することがあります。[5]コルチゾール値が依然として高い場合は、 ACTHの血液検査を行うことがあります。[5]
ほとんどの症例は治療して治癒することができます。[7]薬剤によるものであれば、必要な場合は徐々に減らしたり、徐々に中止したりすることができます。[6] [16]腫瘍によるものであれば、手術、化学療法、放射線療法を組み合わせて治療することができます。[6]下垂体が影響を受けている場合は、失われた機能を補うために他の薬剤が必要になることがあります。[6]治療を行えば、余命は通常通りです。[7]手術で腫瘍全体を切除できない人の中には、死亡リスクが増加する人もいます。[17]
100万人あたり約2～3件は腫瘍が原因とされています。[8]最も一般的には20～50歳の人に発症します。[4]女性は男性の3倍多く発症します。[8]しかし、明らかな症状のない軽度のコルチゾール過剰産生のほうが一般的です。[18]クッシング症候群は、1932年にアメリカの脳神経外科医ハーヴェイ・クッシングによって初めて説明されました。 [19]クッシング症候群は、猫、犬、馬など他の動物にも発生することがあります。[20] [21]
兆候と症状
症状には、特に体幹と顔の急激な体重増加があり、四肢は増加しません (中心性肥満)。一般的な兆候には、鎖骨に沿った脂肪パッドの成長、首の後ろ (「バッファローハンプ」または脂肪異栄養症)、および顔 (「ムーンフェイス」) などがあります。その他の症状には、過度の発汗、毛細血管の拡張、皮膚 (特に手に青あざができやすく乾燥する) および粘膜の菲薄化、体幹、臀部、腕、脚、または胸の紫色または赤色の線条(クッシング症候群では体重増加により薄く弱った皮膚が引き伸ばされ、出血を引き起こす)、近位筋の衰弱 (腰、肩)、および多毛症(顔に男性型の毛が生える)、脱毛症、および/または極度に乾燥して脆い髪などがあります。まれに、クッシング症候群により低カルシウム血症が起こる場合があります。過剰なコルチゾールは他の内分泌系にも影響を及ぼし、男性では不眠症、アロマターゼ阻害、性欲減退、インポテンツ、女性ではアンドロゲン上昇による無月経、稀発月経、不妊症などを引き起こす可能性がある。研究では、結果として生じる無月経はコルチゾール過剰症によるもので、これが視床下部にフィードバックしてGnRH放出レベルを低下させることも示されている。[24]
クッシング症候群の特徴の多くは、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、トリグリセリドの血中濃度の上昇など、メタボリックシンドロームに見られる特徴と共通しています。[25]
記憶障害や注意力障害、うつ病などの認知障害は、一般的にコルチゾール値の上昇と関連しており[26]、外因性または内因性クッシング症候群の初期症状となる可能性があります。うつ病や不安障害もよく見られます。[27]
クッシング症候群で現れる可能性のある他の顕著で苦痛な皮膚の変化には、顔面のニキビ、表在性真菌（皮膚糸状菌およびマラセチア）感染症に対する感受性、および腹部の特徴的な紫色の萎縮性線条などがある。[28] : 500
その他の兆候としては、排尿増加（およびそれに伴う喉の渇きの増加）、持続的な高血圧（コルチゾールがエピネフリンの血管収縮作用を増強するため）、インスリン抵抗性（特に下垂体外での ACTH 産生でよく見られる）などがあり、高血糖とインスリン抵抗性を引き起こし、糖尿病につながる可能性があります。インスリン抵抗性は、腋窩や首周りの黒色表皮腫や腋窩のスキンタグなどの皮膚の変化を伴います。クッシング症候群を治療しないと、心臓病や死亡率の上昇につながる可能性があります。コルチゾールは高濃度でミネラルコルチコイド活性を示し、高血圧を悪化させ、低カリウム血症（異所性 ACTH 分泌でよく見られる）や高ナトリウム血症（血漿中の Na+ イオン濃度の上昇）につながることもあります。さらに、コルチゾールが過剰になると、コルチゾールが免疫反応や炎症反応を抑制するため、胃腸障害、日和見感染、創傷治癒障害を引き起こす可能性があります。骨芽細胞の活動が抑制されるため、クッシング症候群では骨粗鬆症も問題となります。さらに、クッシング症候群は、特に腰、肩、腰の関節に痛みや疼きを引き起こす可能性があります。[引用が必要]
脳萎縮などの脳の変化が起こる可能性があります。[29]この萎縮は海馬などのグルココルチコイド受容体の濃度が高い領域と関連しており、精神病理学的性格変化と高い相関関係があります。[30] [31] [32] [33]
その他の症状としては次のようなものがあります:
- 急激な体重増加
- 気分のむら、イライラ、またはうつ病
- 筋肉と骨の衰弱
- 記憶と注意の機能障害
- 骨粗鬆症
- 糖尿病
- 高血圧
- 免疫抑制
- 睡眠障害
- 女性の無月経などの月経障害
- 女性の不妊症
- 男性のインポテンス
- 多毛症
- 脱毛症
- 高コレステロール血症
色素沈着
ACTH過剰によるクッシング症候群も色素沈着を引き起こす可能性がある。これは、プロオピオメラノコルチン（POMC）からのACTH合成の副産物としてメラノサイト刺激ホルモンが産生されるためである。あるいは、MSH機能が弱いACTH、 β-リポトロピン、γ-リポトロピンの高レベルがメラノコルチン1受容体に作用する可能性があると提案されている。クッシング病の変異型は、例えば小細胞肺癌による異所性、すなわち下垂体外のACTH産生によって引き起こされる可能性がある。[34]
クッシング症候群が副腎レベルでのコルチゾールの増加（腺腫または過形成による）によって引き起こされる場合、負のフィードバックにより最終的に下垂体でのACTH産生が減少します。これらの場合、ACTHレベルは低いままであり、色素沈着は発生しません。[34]
原因
クッシング症候群は、薬剤によるものでも内部プロセスによるものでも、グルココルチコイド濃度の上昇のあらゆる原因によって起こる可能性がある。[10] [35]しかし、一部の情報源では、グルココルチコイド薬剤誘発性疾患を「クッシング症候群」とはみなさず、代わりに内因性疾患を模倣する薬剤の副作用を説明するために「クッシング様物質」という用語を使用している。[36] [35] [37]
クッシング病は、下垂体腫瘍が原因でACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰に産生されることで起こるクッシング症候群の特定のタイプです。過剰なACTHは副腎皮質を刺激して高レベルのコルチゾールを産生し、病状を引き起こします。すべてのクッシング病がクッシング症候群を引き起こしますが、すべてのクッシング症候群がクッシング病に起因するわけではありません。[38]クッシング症候群の原因として、成分にグルココルチコイドが記載されていない市販のハーブサプリメントの摂取など、いくつかの可能性があることが知られています。[39] [40]
外因性
クッシング症候群の最も一般的な原因は、他の疾患の治療のために処方されたグルココルチコイドの使用である（医原性クッシング症候群）。グルココルチコイドは、喘息や関節リウマチなどさまざまな疾患の治療に使用され、臓器移植後の免疫抑制にも使用される。合成ACTHの投与も可能であるが、コストと有用性の低さからACTHが処方されることはあまりない。まれに、クッシング症候群はメドロキシプロゲステロンアセテートの使用によっても起こることがある。[41] [42]外因性クッシング症候群では、ACTHの産生がグルココルチコイド薬によって抑制されるため、副腎はACTHによる刺激が不足し、徐々に萎縮することが多い。そのため、突然薬を中止すると、急性で生命を脅かす可能性のある副腎機能不全を引き起こす可能性があるため、体内でのコルチゾール産生が回復するまで、ゆっくりと慎重に投与量を漸減しなければならない。場合によっては、十分なレベルの体内産生が回復せず、生涯にわたって生理学的用量のグルココルチコイドを服用し続けなければならない患者もいる。[36] [43]
小児期のクッシング症候群は特に稀であり、通常はグルココルチコイド薬の使用によって起こります。[44]
内因性
内因性クッシング症候群は、体内のコルチゾール分泌システムの何らかの異常によって起こります。通常、副腎からのコルチゾールの放出を刺激するために、必要に応じて下垂体からACTHが放出されます。[要出典]
- 下垂体クッシング症候群では、良性の下垂体腺腫がACTHを分泌します。これはクッシング病としても知られ、内因性クッシング症候群の70％の原因となっています。[45]
- 副腎クッシング症候群では、副腎腫瘍、副腎過形成、または結節性副腎過形成を伴う副腎によって過剰なコルチゾールが生成されます。
- 正常な下垂体副腎系以外の腫瘍は副腎に影響を及ぼすACTH（時にはCRHも）を産生することがある。この病因は異所性または腫瘍随伴性クッシング病と呼ばれ、小細胞 肺癌などの疾患で見られる。[46]
- 最後に、まれにCRH分泌腫瘍（ACTH分泌なし）が報告されており、これが下垂体のACTH産生を刺激する。[47]
偽クッシング症候群
総コルチゾール値の上昇は、エストロゲンとプロゲステロンの混合物を含む経口避妊薬に含まれるエストロゲンが原因である可能性があり、偽クッシング症候群を引き起こします。エストロゲンはコルチゾール結合グロブリンの増加を引き起こし、それによって総コルチゾール値の上昇を引き起こします。しかし、体内で活性なホルモンである総遊離コルチゾールは、24時間尿採取で測定される尿中遊離コルチゾールで正常です。[48]
病態生理学
視床下部は脳内にあり、そのすぐ下に下垂体があります。視床下部の室傍核 (PVN) は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH) を放出し、これが下垂体を刺激して副腎皮質刺激ホルモン ( ACTH ) を放出します。ACTH は血液を介して副腎に移動し、そこでコルチゾールの放出を刺激します。コルチゾールは、ACTH に反応して副腎皮質の束状帯と呼ばれる領域から分泌されます。コルチゾール レベルの上昇は、視床下部の CRH に負のフィードバックを及ぼし、下垂体前葉から放出される ACTH の量を減らします。[引用が必要]
厳密に言えば、クッシング症候群は、原因を問わずコルチゾールの過剰を指します (症候群は症状の集合を意味します)。クッシング症候群の原因の 1 つは、副腎皮質のコルチゾール分泌腺腫です (原発性コルチゾール過剰症/コルチコステロイド過剰症)。腺腫により血中のコルチゾール レベルが非常に高くなり、高コルチゾール レベルからの下垂体への負のフィードバックにより ACTH レベルが非常に低くなります。[引用が必要]
クッシング病は、副腎皮質刺激ホルモン分泌性下垂体腺腫からの ACTH の過剰産生(二次性副腎皮質刺激ホルモン過剰症/過剰副腎皮質機能亢進症) または視床下部 CRH (副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)の過剰産生 (三次性副腎皮質刺激ホルモン過剰症/過剰副腎皮質機能亢進症) に起因する副腎皮質機能亢進症のみを指します。これにより、副腎からのコルチゾールとともに血中 ACTH レベルが上昇します。腫瘍は高コルチゾール レベルからの負のフィードバックに反応しないため、ACTH レベルは高いままです。[引用が必要]
クッシング症候群が過剰なACTHによるものである場合、異所性クッシング症候群として知られています。[49]これは腫瘍随伴症候群で見られることがあります。
クッシング症候群が疑われる場合、デキサメタゾン抑制試験（デキサメタゾンの投与とコルチゾールおよびACTHレベルの頻繁な測定）または24時間尿中コルチゾール測定のどちらを行っても、同等の検出率が得られる。[50]デキサメタゾンはグルココルチコイドであり、下垂体への負のフィードバックを含むコルチゾールの作用をシミュレートする。デキサメタゾンを投与して血液サンプルを検査すると、コルチゾール値が50 nmol/L（1.81 μg/dL）を超えるとクッシング症候群の兆候となる。これは、デキサメタゾンによって抑制されないコルチゾールまたはACTHの異所性発生源（副腎腺腫など）が存在するためである。最近米国 FDA に承認された新しい方法は、唾液中のコルチゾールを24 時間にわたってサンプリングすることです。これは、クッシング症候群の患者では深夜の唾液コルチゾール値が高いため、同様に感度が高い可能性があります。他の下垂体ホルモン値を確認する必要があるかもしれません。視交叉を圧迫して典型的な両耳側半盲を引き起こす可能性のある下垂体病変が疑われる場合は、身体検査を行って視野欠損の有無を確認する必要があるかもしれません。[出典が必要]
これらの検査のいずれかが陽性の場合、副腎のCTスキャンと下垂体のMRIが行われ、副腎または下垂体の腺腫または偶発腫（無害な病変の偶発的な発見）の存在が検出されます。ヨードコレステロールスキャンによる副腎シンチグラフィーが時々必要です。時には、静脈カテーテル法（錐体静脈洞サンプリング）によって体内のさまざまな静脈のACTHレベルを測定する必要があります。多くの場合、クッシング病を引き起こす腫瘍は2 mm未満の大きさで、MRIまたはCT画像を使用して検出することは困難です。下垂体クッシング病が確認された261人の患者を対象としたある研究では、手術前にMRIを使用して下垂体病変が特定されたのはわずか48％でした。[51]
血漿CRH濃度は、末梢希釈とCRHBPへの結合のために、診断時には不十分である（CRHを分泌する腫瘍を除く）。[52]
診断
ACTH=副腎皮質刺激ホルモン。CBG
=コルチコステロイド結合グロブリン。CRH
=コルチコトロピン放出ホルモン。DST
=デキサメタゾン抑制試験。IPSS
=下錐体洞サンプリング。UFC=
尿中遊離コルチゾール。
*直径6mm未満の病変を持つすべての患者にIPSSを行うべきであり、≥10mmの病変を持つ患者にはIPSSは必要ないというコンセンサスが得られていますが、直径6～9mmの病変については専門家の意見が分かれています。
†この代替オプションには明確なコンセンサスがなく、さらなる研究が必要であり、これは暗い色のボックスで示されています。
緑のボックスは考慮すべき点を示します
。暗い色は検証されていない検査経路を示します。
24時間尿中コルチゾール検査、低用量デキサメタゾン抑制試験、深夜血漿コルチゾールまたは深夜唾液コルチゾールの測定は、クッシング症候群の診断に使用される3つの主要な検査です。[54]
高コルチゾール血症は、好中球増多症、高血糖、低カリウム血症、高コレステロール血症、高凝固能などの日常的な化学異常と関連している。[55]
尿中コルチゾール濃度は、循環している遊離コルチゾールを直接反映します。[54]過剰なコルチゾールは結合タンパク質を飽和させ、遊離コルチゾールとして尿中に排出されるため、高コルチゾール血症の診断に役立ちます。[56]正常範囲の上限の4倍を超える値はまれであり、特にクッシング病ではまれです。[57]断続的な高コルチゾール血症の患者の場合、1回の測定では感度が低すぎます。[58]
処理
DST=デキサメタゾン抑制試験。IPSS
=下錐体静脈洞サンプリング。ACTH
=副腎皮質刺激ホルモン。
*下垂体手術は経験豊富な外科医が行う必要があります。
†ACTH染色腺腫がないこと。
‡薬物療法の選択に関する考慮事項については、表2とパネル3を参照してください。§
放射線照射野における下垂体機能低下症および二次腫瘍の形成に対する生涯にわたるモニタリングが必要です。¶
薬剤の最大耐用量について。
クッシング症候群の症状のほとんどは、喘息、関節炎、湿疹、その他の炎症性疾患に使用されるコルチコステロイド薬によって引き起こされます。そのため、ほとんどの患者は、症状を引き起こす薬を慎重に徐々に減らし（最終的には中止し）、効果的に治療されます。[引用が必要]
副腎腺腫が特定された場合、手術で除去することができます。ACTH 分泌性副腎皮質刺激ホルモン分泌性下垂体腺腫は、診断後に除去する必要があります。腺腫の位置に関係なく、ほとんどの患者は、下垂体 ACTH と正常な副腎組織の長期抑制がすぐに回復しないため、少なくとも当面は術後にステロイド補充を必要とします。明らかに、両方の副腎が除去された場合、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンによる補充が不可欠です。[引用が必要]
手術に適さない、または手術を望まない患者に対しては、コルチゾール合成を阻害する薬剤がいくつか見つかっているが（ケトコナゾール、メチラポンなど）、その有効性は限られている。[要出典] ミフェプリストンは強力なグルココルチコイドII型受容体拮抗薬であり、正常なコルチゾール恒常性I型受容体伝達を妨げないため、クッシング症候群の認知機能への影響の治療に特に有効である可能性がある。[59]しかし、この薬剤は中絶薬として使用されていることから大きな論争を呼んでいる。2012年2月、FDAは、手術の対象ではない、または以前の手術に反応しなかった成人患者の高血糖値（高血糖）を制御するためにミフェプリストンを承認したが、クッシング症候群の経過中に妊娠することは極めてまれであるものの、妊婦はミフェプリストンを決して使用してはならないという警告を付した。[60] [61] [62] [63] 2020年3月、11β-ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤であるIsturisa（オシロドロスタット）経口錠が、下垂体手術を受けることができない患者、または手術を受けたが病気が続いている患者の治療薬としてFDAに承認されました。[64]
既知の腫瘍がない場合、副腎摘出は過剰なコルチゾールの産生を排除するために時々行われます。[65]場合によっては、これにより以前は潜在していた下垂体腺腫からの負のフィードバックが除去され、急速に成長し始め、極端なレベルのACTHを産生し、色素沈着を引き起こします。この臨床状況はネルソン症候群として知られています。[66]
疫学
コルチコステロイドによる治療によって引き起こされるクッシング症候群は、最も一般的な形態です。クッシング病はまれであり、デンマークの研究では、年間100万人あたり1件未満の発生率であることがわかりました。[67]しかし、下垂体の無症状の微小腺腫（サイズが10 mm未満）は、約6人に1人の割合で発見されています。[68]
クッシング症候群患者の約0.9～1％は静脈血栓症を発症する傾向があります。手術や肥満などの他の要因も血栓症を発症する可能性を高めます。[69]
クッシング症候群の患者として知られている人々
2024年2月、エイミー・シューマーはクッシング症候群と診断されたことを発表した。[70]
参照
- アジソン病
- 副腎機能不全（低コルチゾール症）
- コルチコステロイド誘発性脂肪異栄養症
- 下垂体中間部機能不全
参考文献
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外部リンク
- 「クッシング症候群」。MedlinePlus 。米国国立医学図書館。