プラバドリン

プラバドリン
臨床データ
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	一般的に：法的;
識別子
	IUPAC名 (4-メトキシフェニル)-[2-メチル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)インドール-3-イル]メタノン;
CAS番号	92623-83-1 ;
パブケム CID	56463;
ケムスパイダー	50942 ;
ユニ	P3JW662TWA;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ２０４６１２７;
化学および物理データ
式	Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３
モル質量	378.472 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C(c1ccc(OC)cc1)c2c4ccccc4n(c2C)CCN3CCOCC3;
	InChI InChI=1S/C23H26N2O3/c1-17-22(23(26)18-7-9-19(27-2)10-8-18)20-5-3 -4-6-21(20)25(17)12-11-24-13-15-28-16-14-24/h3-10H,11-16H2,1-2H3 ; キー:MEUQWHZOUDZXHH-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

プラバドリン( WIN 48,098 ) は、CB ₁ でのIC ₅₀が 4.9 μM、K _iが 2511 nM の抗炎症鎮痛薬であり、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と構造的に類似しています。1980 年代に、シクロオキシゲナーゼ(COX) 酵素の阻害を介して作用する新しい抗炎症薬およびプロスタグランジン合成阻害剤として開発されました。

しかし、プラバドリンには予想外に強い鎮痛作用があることが判明した。この効果は、有効な抗炎症用量の10分の1の用量で現れたため、COX阻害剤としての作用では説明できなかった。これらの効果は、ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬では阻害されず、^{[1]最終的に、プラバドリンが、新しいクラスの}カンナビノイド作動薬であるアミノアルキルインドールの最初の化合物であることが発見された。^[2]

プラバドリンは、毒性の懸念もあり、鎮痛剤として開発されることはなかった（後に、毒性はプラバドリン自体ではなく、薬剤が調製された塩の形態によるものであることが示されたが）^[3] 。しかし、この構造的に新しい薬剤ファミリーにおけるカンナビノイド活性の発見は、現在科学研究で広く使用されている薬剤WIN 55,212-2を含むいくつかの新しいカンナビノイド作動薬の発見につながった。 ^[4]^[5]

動物実験

ラットにプラバドリンを投与したところ、次のような結果が得られました。^[1]

55℃の温水に尾を浸すことで誘発される反応潜時を延長した（最小有効投与量100 mg/kg sc）
ビール酵母を注入したラットの痛覚過敏を予防（ランドール・セリット試験）（最小有効投与量1 mg/kg、経口）
アジュバント関節炎ラットの足の屈曲によって誘発される疼痛反応を予防した（ED ₅₀ 41 mg/kg、経口）
ブラジキニン誘発性の頭部および前肢屈曲の痛覚反応を予防した（ED ₅₀ 78 mg/kg、経口）

プラバドリンの鎮痛作用はオピオイドのメカニズムでは説明できない。なぜなら、プラバドリン誘発鎮痛作用はナロキソン（1 mg/kg、皮下投与）によって拮抗されず、プラバドリンが10 μMまでの濃度ではオピオイド受容体に結合しなかったからである^[1]。

参照

AM-630（6-ヨードプラバドリン）
WIN 54,461（6-ブロモプラバドリン）
勝利 55,212-2
RCS-4 (1-ペンチル-3-(4-メトキシベンゾイル)インドール)

参考文献

^ abc Haubrich DR, et al. (1990). 「プラバドリンの薬理学：新しい鎮痛剤」J. Pharmacol. Exp. Ther . 255 (2): 511–22. PMID 2243340.
^ Bell MR, et al. (1991). 「抗侵害受容性（アミノアルキル）インドール」J. Med. Chem . 34 (3): 1099–110. doi :10.1021/jm00107a034. PMID 1900533.
^ Everett RM, et al. (1993). 「犬におけるプラバドリンマレイン酸塩（WIN 48098-6）の腎毒性：マレイン酸誘発性急性尿細管壊死の証拠」Fundam Appl Toxicol . 21 (1): 59–65. doi :10.1006/faat.1993.1072. PMID 8365586.
^ D'Ambra TE, et al. (1992). 「プラバドリンの立体配座が制限された類似体：ナノモル濃度で強力、エナンチオ選択的、カンナビノイド受容体の（アミノアルキル）インドール作動薬」J. Med. Chem . 35 (1): 124–35. doi :10.1021/jm00079a016. PMID 1732519.
^ Compton DR, et al. (1992). 「アミノアルキルインドール類似体：デルタ9-テトラヒドロカンナビノールとは構造的に異なる化合物のクラスのカンナビミメティック活性」J. Pharmacol. Exp. Ther . 263 (3): 1118–26. PMID 1335057.

[pmid2243340-1] Haubrich DR, et al. (1990). 「プラバドリンの薬理学：新しい鎮痛剤」J. Pharmacol. Exp. Ther . 255 (2): 511–22. PMID 2243340.

[pmid1900533-2] Bell MR, et al. (1991). 「抗侵害受容性（アミノアルキル）インドール」J. Med. Chem . 34 (3): 1099–110. doi :10.1021/jm00107a034. PMID 1900533.

[pmid8365586-3] Everett RM, et al. (1993). 「犬におけるプラバドリンマレイン酸塩（WIN 48098-6）の腎毒性：マレイン酸誘発性急性尿細管壊死の証拠」Fundam Appl Toxicol . 21 (1): 59–65. doi :10.1006/faat.1993.1072. PMID 8365586.

[pmid1732519-4] D'Ambra TE, et al. (1992). 「プラバドリンの立体配座が制限された類似体：ナノモル濃度で強力、エナンチオ選択的、カンナビノイド受容体の（アミノアルキル）インドール作動薬」J. Med. Chem . 35 (1): 124–35. doi :10.1021/jm00079a016. PMID 1732519.

[pmid1335057-5] Compton DR, et al. (1992). 「アミノアルキルインドール類似体：デルタ9-テトラヒドロカンナビノールとは構造的に異なる化合物のクラスのカンナビミメティック活性」J. Pharmacol. Exp. Ther . 263 (3): 1118–26. PMID 1335057.